Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny obejmują szereg aspektów, w tym ocenę toksyczności narządowej, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość. Dane te pozwalają określić profil bezpieczeństwa leku przed rozpoczęciem badań klinicznych u ludzi.¹

Toksyczność narządowa

W badaniach na gryzoniach wykazano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki, jednak występowało ono wyłącznie przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom narażenia człowieka. Istotne jest, że przy ekspozycji 19-krotnie przekraczającej narażenie kliniczne u ludzi nie zaobserwowano żadnych niekorzystnych efektów.²

U szczurów obserwowano nieprawidłowości w rozwoju siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67 razy poziom ekspozycji klinicznej u ludzi. Jednakże w trwającym 14 tygodni badaniu u tych zwierząt nie wykazano żadnego wpływu na uzębienie przy narażeniu 58-krotnie wyższym niż terapeutyczne. Znaczenie tych obserwacji dla populacji ludzkiej pozostaje nieustalone.³

W badaniach na psach przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną odnotowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne, które mogą wskazywać na toksyczne uszkodzenie układu nerwowego. Objawy te obejmowały:⁴

• Oddychanie z otwartym pyskiem – symptom sugerujący zaburzenia oddechowe
• Ślinienie się – nadmierna produkcja śliny, często związana z podrażnieniem przewodu pokarmowego
• Białe, pieniste wymioty – objaw mogący wskazywać na podrażnienie żołądka
• Ataksja – zaburzenia koordynacji ruchowej
• Drżenie – niekontrolowane ruchy mięśni
• Ograniczenie aktywności – zmniejszona aktywność fizyczna
• Zgarbiona postawa – zmiana postawy ciała mogąca wskazywać na dyskomfort

Dodatkowo, badania histologiczne ujawniły zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy narażeniu ustrojowym przekraczającym około 23-krotnie ekspozycję u ludzi. Co istotne, nie stwierdzono żadnego negatywnego wpływu na wymienione parametry przy narażeniu 6-krotnie przewyższającym ekspozycję kliniczną.⁵

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

W zakrojonych badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny, co stanowi istotny element oceny bezpieczeństwa substancji czynnej.⁶

Badania potencjału rakotwórczego wykazały, że sytagliptyna nie wykazuje działania karcynogennego u myszy. Natomiast u szczurów zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby, ale jedynie przy ekspozycji ustrojowej przekraczającej 58-krotnie poziom narażenia człowieka. Istotne jest, że wykazano korelację między działaniem hepatotoksycznym a indukcją nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że obserwowane zwiększenie częstości występowania guzów wątroby było prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy zastosowaniu wysokich dawek.⁷

Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, przy którym lek nie wywiera negatywnego wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne w kontekście stosowania leku u ludzi.⁸

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania przedkliniczne oceniające wpływ sytagliptyny na rozrodczość nie wykazały niepożądanego wpływu na płodność samic i samców szczurów zarówno przed kryciem, jak i w trakcie krycia. Ponadto, w badaniach dotyczących rozwoju przed- i pourodzeniowego, sytagliptyna nie powodowała żadnych działań niepożądanych u szczurów.⁹

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano nieznaczne, związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber), jednak tylko przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 29-krotnie ekspozycję u człowieka.¹⁰

U królików zaobserwowano toksyczny wpływ na organizm matki przy ekspozycji na sytagliptynę przekraczającej 29-krotnie dawkę terapeutyczną u człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹¹

Istotną obserwacją farmakokinetyczną jest fakt, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, a wskaźnik stężenia w mleku w stosunku do osocza wynosi 4:1. Ta informacja może mieć znaczenie przy rozważaniu stosowania leku u kobiet karmiących piersią.¹²

Margines bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych

Powyższe dane przedkliniczne wskazują na wysoki margines bezpieczeństwa sytagliptyny, ponieważ działania niepożądane obserwowano jedynie przy wielokrotnie wyższych dawkach niż stosowane terapeutycznie u ludzi. Obserwowane efekty toksyczne nie są uznawane za istotne ryzyko w warunkach klinicznych ze względu na duży współczynnik bezpieczeństwa między dawką terapeutyczną a dawką wywołującą efekty niepożądane w modelach zwierzęcych.¹³