Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban, substancja czynna leku Rombidux 15 mg w postaci tabletek powlekanych, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego działanie w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów, jakim podlega lek po podaniu doustnym.¹

Proces wchłaniania

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki. Wchłanianie jest niemal całkowite, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka (80-100%) dla tabletki 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od przyjmowania na czczo czy z posiłkiem.²

Dla tabletki 20 mg biodostępność po podaniu doustnym wynosi 66% w przypadku przyjmowania na czczo. Przyjmowanie tabletki 20 mg rywaroksabanu po posiłku zwiększa średnie AUC o 39% w porównaniu do przyjmowania na czczo, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie i wysoką biodostępność po podaniu z pokarmem.³

Istotną informacją jest to, że dawki 15 mg i 20 mg rywaroksabanu należy przyjmować z posiłkiem, co zapewnia odpowiednią biodostępność.⁴

Farmakokinetyka liniowa rywaroksabanu obserwowana jest w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę w stanie na czczo. Przy przyjmowaniu z posiłkiem, dawki 10 mg, 15 mg i 20 mg wykazują proporcjonalność do dawki. W większych dawkach uwidacznia się wchłanianie ograniczane uwalnianiem rywaroksabanu, ze zmniejszoną biodostępnością i współczynnikiem wchłaniania wraz ze zwiększaniem dawki.⁵

Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu określana jest jako umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą 30-40%.⁶

Wchłanianie rywaroksabanu silnie zależy od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Zaobserwowano 29% i 56% zmniejszenie AUC i Cmax w porównaniu z tabletką, gdy granulat rywaroksabanu uwalniany był w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja jest jeszcze bardziej zmniejszona przy uwalnianiu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie do żołądka.⁷

Dostępność biologiczna (AUC i Cmax) rywaroksabanu w dawce 20 mg była porównywalna przy podawaniu w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z przecierem jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy z następnym płynnym posiłkiem, w porównaniu z całą tabletką. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny, wyniki te mają prawdopodobnie zastosowanie również dla mniejszych dawek rywaroksabanu.⁸

Dystrybucja leku

Rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza ludzkiego (92-95%), głównie z albuminami. Objętość dystrybucji można określić jako umiarkowaną, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.⁹

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm rywaroksabanu przebiega w złożony sposób. Około 2/3 podanej dawki ulega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 dawki wydalana jest w postaci niezmienionego związku przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.¹⁰

Rywaroksaban jest metabolizowany przez enzymy CYP3A4, CYP2J2 oraz w przemianach niezależnych od CYP. Główne mechanizmy biotransformacji to:

• oksydacyjny rozkład części morfolinonowej
• hydroliza wiązań amidowych

Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Bcrp – breast cancer resistance protein).¹¹

W ludzkim osoczu najważniejszym związkiem jest rywaroksaban w niezmienionej postaci. Nie stwierdzono obecności głównego ani aktywnego krążącego metabolitu. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, co pozwala zakwalifikować rywaroksaban jako substancję o małym klirensie.¹²

Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym:

• 5-9 godzin u młodych osób
• 11-13 godzin u osób w podeszłym wieku

¹³

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach

Różnice między grupami pacjentów

Płeć: Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku: U tych pacjentów stwierdzono większe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości AUC były około 1,5-krotnie wyższe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Modyfikacja dawkowania nie jest konieczna.¹⁵

Różnice w masie ciała: Skrajne wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) mają jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Zmiana dawkowania nie jest wymagana.<sup data-drug="Rombidux" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dla skrajnych wartości masy ciała (120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.”>16

Różnice między grupami etnicznymi: Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu pomiędzy pacjentami rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej oraz chińskiej.¹⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby, właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu zmieniają się w zależności od stopnia zaburzenia czynności wątroby:

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child-Pugh.¹⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ekspozycja na rywaroksaban zwiększa się wraz ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny:

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min.<sup data-drug="Rombidux" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) oraz ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek, stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone odpowiednio 1,4-, 1,5- oraz 1,6-krotnie. […] Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z klirensem kreatyniny 19

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) wynosiła:²⁰

• w 2 do 4 godzin po podaniu (stężenie maksymalne): 215 (22-535) μg/l
• około 24 godziny po podaniu (stężenie minimalne): 32 (6-239) μg/l

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu i kilkoma punktami końcowymi PD (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg stosowane dwa razy na dobę).²¹

Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model Emax. Dla PT lepszy był model odcięcia liniowego. W zależności od zastosowanego odczynnika do określenia PT, obserwowano znaczące różnice w nachyleniu krzywej.²²

Przy zastosowaniu odczynnika Neoplastin, wyjściowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 μg/l). Wyniki analiz PK/PD z badań II oraz III fazy były zgodne z tymi uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.²³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rywaroksabanu dla dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat.²⁴