Właściwości farmakodynamiczne
Quetiapine Aurovitas 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne kwetiapiny

Kwetiapina, substancja czynna preparatu Quetiapine Aurovitas, należy do grupy farmakoterapeutycznej atypowych leków przeciwpsychotycznych, podgrupy diazepin, oksazepin i tiazepin (kod ATC: N05A H04). Farmakodynamika kwetiapiny obejmuje złożony mechanizm działania na ośrodkowy układ nerwowy, co warunkuje jej skuteczność w schorzeniach psychiatrycznych, takich jak schizofrenia i zaburzenia afektywne dwubiegunowe.¹

Mechanizm działania na poziomie receptorowym

Kwetiapina oraz jej aktywny metabolit, norkwetiapina, oddziałują na szereg receptorów neuroprzekaźników w ośrodkowym układzie nerwowym. Wykazują one powinowactwo do receptorów serotoninergicznych (5HT2) oraz dopaminergicznych D1 i D2 w mózgu. Charakterystyczną cechą kwetiapiny, odróżniającą ją od klasycznych neuroleptyków, jest bardziej selektywne działanie antagonistyczne wobec receptorów 5HT2 niż receptorów D2, co przypisuje się odpowiedzialności za efekt przeciwpsychotyczny przy jednoczesnym niskim ryzyku wywoływania objawów pozapiramidowych.²

Profil receptorowy kwetiapiny i norkwetiapiny jest zróżnicowany:

• Brak zauważalnego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych
• Wysokie powinowactwo do receptorów histaminergicznych
• Wysokie powinowactwo do receptorów alfa1-adrenergicznych
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów alfa2-adrenergicznych
• Niewielkie powinowactwo kwetiapiny do receptorów muskarynowych
• Średnie lub znaczne powinowactwo norkwetiapiny do receptorów muskarynowych

³

Istotnym mechanizmem wyjaśniającym działanie przeciwdepresyjne kwetiapiny jest hamowanie przez norkwetiapinę czynnika transportującego norepinefrynę (NET) oraz jej częściowe działanie agonistyczne na receptory 5HT1A.⁴

Właściwości neurofarmakologiczne

Kwetiapina wykazuje aktywność w testach oceniających działanie przeciwpsychotyczne, takich jak test odruchu unikania. Hamuje ona działanie agonistów dopaminy, co można zaobserwować zarówno w testach behawioralnych, jak i elektrofizjologicznych. Zwiększenie stężenia metabolitów dopaminy stanowi neurochemiczny wskaźnik blokady receptorów D2.⁵

Badania przedkliniczne oceniające ryzyko wywoływania objawów pozapiramidowych potwierdzają, że kwetiapina posiada właściwości atypowe, różniące się od typowych leków przeciwpsychotycznych. W przeciwieństwie do klasycznych neuroleptyków, kwetiapina podczas przewlekłego stosowania:

• Nie wywołuje nadwrażliwości receptorów D2
• Wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne przy dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D2
• Wybiórczo hamuje przewodnictwo w neuronach układu limbicznego
• Wykazuje blokadę depolaryzacyjną szlaku mezolimbicznego
• Nie wpływa na zawierające dopaminę neurony układu nigrostriatalnego

⁶

Charakterystycznym dla kwetiapiny profilem działania jest minimalne wywoływanie objawów dystonii zarówno po krótkotrwałym, jak i przewlekłym stosowaniu u małp z rodzaju Cebus, które były wcześniej uwrażliwione na haloperydol lub nie otrzymywały wcześniej leków neuroleptycznych.⁷

Skuteczność kliniczna w różnych wskazaniach

Schizofrenia

Wyniki trzech kontrolowanych placebo badań klinicznych u pacjentów ze schizofrenią, w których stosowano różne dawki kwetiapiny, nie wykazały różnic między grupą otrzymującą aktywny lek a grupą placebo pod względem częstości występowania objawów pozapiramidowych lub konieczności jednoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych.⁸

Badania kliniczne oceniające stałe dawki kwetiapiny w zakresie od 75 do 750 mg/dobę również nie wykazały zwiększonej częstości wywoływania objawów pozapiramidowych lub konieczności jednoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych.⁹

Ocena długoterminowej skuteczności kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu w zapobieganiu nawrotom schizofrenii nie została zweryfikowana w zaślepionych badaniach klinicznych. Natomiast w otwartych badaniach klinicznych u pacjentów ze schizofrenią kwetiapina wykazywała skuteczność w utrzymaniu poprawy klinicznej podczas kontynuacji leczenia u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na początkowe leczenie. Sugeruje to pewną długoterminową skuteczność tego leku.¹⁰

Zaburzenia afektywne dwubiegunowe

W czterech kontrolowanych placebo badaniach klinicznych oceniających dawki kwetiapiny do 800 mg/dobę w leczeniu umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych (w dwóch badaniach w monoterapii i w dwóch w terapii skojarzonej z litem lub diwalproinianem) nie zaobserwowano różnic między grupami otrzymującymi kwetiapinę i placebo pod względem częstości występowania pozapiramidowych działań niepożądanych lub konieczności jednoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych.¹¹

Epizody maniakalne

W dwóch badaniach klinicznych, w których stosowano kwetiapinę w monoterapii w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, wykazano jej większą skuteczność w porównaniu do placebo w redukcji objawów maniakalnych zarówno po 3, jak i po 12 tygodniach leczenia.¹²

Dane dotyczące stosowania kwetiapiny w terapii skojarzonej z diwalproeksem lub litem w leczeniu ostrych, umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych są ograniczone i obejmują okresy 3 oraz 6 tygodni. Takie leczenie skojarzone było jednak dobrze tolerowane przez pacjentów. W badaniach klinicznych wykazano, że po 3 tygodniach występuje efekt addycyjny, podczas gdy drugie badanie kliniczne nie wykazało efektu addycyjnego po 6 tygodniach leczenia.¹³

Średnia dawka kwetiapiny u pacjentów odpowiadających na leczenie wynosiła około 600 mg/dobę w ostatnim tygodniu terapii, przy czym u około 85% pacjentów dawka znajdowała się w zakresie od 400 do 800 mg/dobę.¹⁴

W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu klinicznym, w którym porównywano skuteczność terapii skojarzonej litu z kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu względem placebo z kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów dorosłych z ostrym stanem maniakalnym, zaobserwowano:

• Różnicę średniej poprawy w skali manii Younga (YMRS) o 2,8 punktu na korzyść grupy otrzymującej lit
• Różnicę w odsetku pacjentów z odpowiedzią na leczenie (definiowaną jako 50% poprawę w YMRS względem wartości wyjściowej) wynoszącą 11% (79% w grupie litu vs. 68% w grupie placebo)

¹⁵

Epizody depresyjne w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej

W 4 badaniach klinicznych prowadzonych przez 8 tygodni u pacjentów z epizodami depresji o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej typu I lub II, kwetiapina o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 300 mg i 600 mg wykazywała znamiennie wyższą skuteczność niż placebo. Oceniono to na podstawie:

• Średniej poprawy według skali depresji Montgomery-Asberg (MADRS)
• Odsetka pacjentów z odpowiedzią kliniczną (zdefiniowaną jako co najmniej 50% poprawa łącznej punktacji w skali MADRS w porównaniu do wartości wyjściowych)

Nie zaobserwowano różnicy w wielkości odpowiedzi między grupami pacjentów otrzymujących kwetiapinę o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 300 mg i 600 mg.¹⁶

W przedłużonej obserwacji w dwóch z powyższych badań wykazano, że długotrwałe leczenie pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na stosowanie kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 300 mg lub 600 mg, było skuteczne w porównaniu z placebo w odniesieniu do objawów depresji, ale nie wykazano takiej przewagi w odniesieniu do objawów maniakalnych.¹⁷

Zapobieganie nawrotom w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych

W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przeciwdziałania nawrotom, gdzie oceniano kwetiapinę w terapii skojarzonej z lekami stabilizującymi nastrój u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, wykazano, że terapia skojarzona z kwetiapiną jest bardziej skuteczna niż monoterapia lekami stabilizującymi nastrój w wydłużaniu czasu do nawrotu zmienionego nastroju (maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego). W badaniach tych kwetiapinę podawano w dawkach od 400 mg do 800 mg na dobę, podzielonych na dwie dawki, w połączeniu z litem lub walproinianem.¹⁸

W długoterminowym badaniu (trwającym do 2 lat) oceniającym przeciwdziałanie nawrotom u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, kwetiapina wykazała większą skuteczność niż placebo w wydłużaniu czasu do nawrotu zmiennego nastroju (maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego) u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową typu I. Zmiany nastroju obserwowano u:

• 91 pacjentów (22,5%) w grupie stosującej kwetiapinę
• 208 pacjentów (51,5%) w grupie placebo
• 95 pacjentów (26,1%) w grupie leczonej litem

Badanie to nie wykazało przewagi zmiany terapii z kwetiapiny na lit w porównaniu z dalszym leczeniem kwetiapiną u pacjentów, którzy wcześniej odpowiedzieli na terapię kwetiapiną.¹⁹

Dawkowanie i schemat przyjmowania

Badania kliniczne wykazały, że kwetiapina jest skuteczna w leczeniu schizofrenii i manii, gdy jest podawana dwa razy na dobę, pomimo że farmakokinetyczny okres półtrwania kwetiapiny wynosi około 7 godzin. Potwierdzają to dane z badań z użyciem emisyjnej tomografii pozytronowej (PET), które wykazały, że związanie kwetiapiny z receptorami 5HT₂ i D₂ utrzymuje się do 12 godzin po podaniu leku.²⁰

Należy zaznaczyć, że skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwetiapiny w dawkach przekraczających 800 mg na dobę nie zostały dotychczas przebadane.²¹