Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Profil bezpieczeństwa kwetiapiny należy określić indywidualnie, uwzględniając konkretne rozpoznanie i dawkę stosowaną u pacjenta. Poniższe ostrzeżenia i środki ostrożności mają istotne znaczenie dla bezpiecznego stosowania produktu leczniczego Quetiapine Aurovitas.¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie zaleca się stosowania kwetiapiny u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat z uwagi na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne wykazały, że u dzieci i młodzieży przyjmujących kwetiapinę, oprócz znanych działań niepożądanych obserwowanych u dorosłych, niektóre działania niepożądane występowały częściej, w tym:²

• zwiększenie łaknienia
• zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy
• wymioty
• zapalenie błony śluzowej nosa
• omdlenia

Dodatkowo obserwowano objawy pozapiramidowe i drażliwość, a także wystąpiło działanie niepożądane nieobserwowane wcześniej u dorosłych – zwiększenie ciśnienia tętniczego. Odnotowano również zmiany czynności gruczołu tarczowego.³

Nie zbadano długoterminowego wpływu leczenia kwetiapiną (powyżej 26 tygodni) na bezpieczeństwo, w tym na wzrost i dojrzewanie dzieci i młodzieży. Nie poznano również długoterminowego wpływu na rozwój poznawczy i behawioralny.⁴

Kontrolowane badania kliniczne z placebo wykazały częstsze występowanie objawów pozapiramidowych (EPS) u dzieci i młodzieży leczonych kwetiapiną z powodu schizofrenii, zaburzeń maniakalnych oraz depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej w porównaniu z grupą placebo.⁵

Ryzyko samobójstwa

Depresja w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstw. Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania istotnej klinicznie remisji. Ponieważ poprawa może wystąpić dopiero po kilku tygodniach leczenia, pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu jej wystąpienia.⁶ Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstw zwiększa się we wczesnej fazie poprawy klinicznej.⁷

Należy uwzględnić ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbami samobójczymi po nagłym zaprzestaniu leczenia kwetiapiną, ze względu na znane czynniki ryzyka związane z leczoną chorobą.⁸

Również innym zaburzeniom psychicznym, w których stosuje się kwetiapinę, może towarzyszyć zwiększone ryzyko zdarzeń związanych z próbami samobójczymi. Ponadto, z zaburzeniami tymi mogą współistnieć ciężkie epizody depresyjne. W leczeniu pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi należy stosować te same środki ostrożności, co u pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi.⁹

Pacjenci ze zdarzeniami związanymi z próbami samobójczymi w wywiadzie lub ci przejawiający znacznego stopnia wyobrażenia samobójcze przed rozpoczęciem leczenia są bardziej zagrożeni występowaniem myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni podlegać ścisłemu monitorowaniu w toku leczenia.¹⁰

Metaanaliza badań klinicznych kontrolowanych placebo z użyciem przeciwdepresyjnych produktów leczniczych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych wśród przyjmujących leki przeciwdepresyjne w porównaniu z placebo u pacjentów poniżej 25 lat.¹¹

Leczeniu farmakologicznemu, zwłaszcza we wczesnej fazie terapii oraz po zmianie dawki produktu leczniczego, powinien towarzyszyć ścisły nadzór i monitorowanie pacjentów, w szczególności tych bardziej zagrożonych. Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów o konieczności uważnego śledzenia każdego pogorszenia stanu klinicznego, zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a także o natychmiastowym zgłoszeniu się do lekarza w razie ich wystąpienia.¹²

W krótkoterminowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej zaobserwowano zwiększone ryzyko zdarzeń związanych z próbami samobójczymi u młodych dorosłych pacjentów (poniżej 25 lat) leczonych kwetiapiną w porównaniu do placebo (odpowiednio 3,0% vs 0%).¹³

W populacyjnym badaniu retrospektywnym oceniającym stosowanie kwetiapiny w leczeniu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazano zwiększone ryzyko samouszkodzenia i prób samobójczych u pacjentów w wieku 25-64 lat, u których w wywiadzie nie występowały zdarzenia związane z samouszkodzeniami, podczas stosowania kwetiapiny z innymi przeciwdepresyjnymi produktami leczniczymi.¹⁴

Ryzyko zaburzeń metabolicznych

Ze względu na obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmian masy ciała, stężenia glukozy we krwi oraz lipidów, należy ocenić parametry metaboliczne pacjentów w momencie rozpoczęcia leczenia, a następnie regularnie wykonywać badania kontrolne. W przypadku pogorszenia tych parametrów należy wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.¹⁵

Objawy pozapiramidowe

W kontrolowanych badaniach klinicznych z placebo u dorosłych pacjentów leczonych kwetiapiną z powodu ciężkich epizodów depresyjnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej obserwowano zwiększoną częstość występowania objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu z grupą placebo.¹⁶

Stosowanie kwetiapiny wiąże się z występowaniem akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub denerwującym niepokojem ruchowym i przymusem ruchu, często z niemożnością siedzenia lub stania w spokojnym bezruchu. Największe prawdopodobieństwo wystąpienia akatyzji przypada na pierwsze kilka tygodni leczenia. U pacjentów, u których pojawiają się takie objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.¹⁷

Dyskinezy późne

W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych dyskinez późnych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia kwetiapiną. Objawy dyskinez późnych mogą się pogłębić lub nawet dopiero pojawić po zakończeniu leczenia.¹⁸

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną wiąże się z występowaniem senności i podobnych objawów, takich jak uspokojenie. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej objawy te występowały zazwyczaj podczas pierwszych 3 dni leczenia i miały łagodne lub umiarkowane nasilenie.¹⁹ Pacjenci, u których występuje senność o ciężkim nasileniu, mogą wymagać częstszych wizyt kontrolnych, przynajmniej przez pierwsze 2 tygodnie od wystąpienia senności lub do czasu poprawy. W niektórych przypadkach może być konieczne rozważenie przerwania leczenia.²⁰

Niedociśnienie ortostatyczne

Leczenie kwetiapiną wiąże się z niedociśnieniem ortostatycznym i towarzyszącymi mu zawrotami głowy, które podobnie jak senność, pojawiają się zwykle w początkowym okresie zwiększania dawki. Objawy te mogą zwiększać częstość urazów i upadków, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Dlatego pacjentom należy zalecać zachowanie ostrożności do czasu poznania potencjalnych efektów działania produktu.²¹

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, chorobą naczyniową mózgu oraz w innych stanach predysponujących do niskiego ciśnienia tętniczego. Jeśli wystąpi niedociśnienie ortostatyczne, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub wolniejsze jej zwiększanie, szczególnie u pacjentów ze współistniejącą chorobą układu sercowo-naczyniowego.²²

Zespół bezdechu sennego

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę obserwowano występowanie zespołu bezdechu sennego. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze działające hamująco na ośrodkowy układ nerwowy oraz u pacjentów, u których w wywiadzie występował lub istnieje ryzyko wystąpienia bezdechu sennego, np. u osób z nadwagą/otyłością lub u mężczyzn.²³

Napady padaczki

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano różnicy w częstości występowania napadów padaczki między pacjentami leczonymi kwetiapiną a otrzymującymi placebo. Nie są dostępne dane dotyczące częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymi w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów z padaczką w wywiadzie.²⁴

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Stosowanie leków przeciwpsychotycznych, w tym kwetiapiny, może prowadzić do wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego. Objawy kliniczne obejmują:²⁵

• hipertermię
• zmiany stanu psychicznego
• sztywność mięśni
• zaburzenia czynności układu autonomicznego
• zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej

W przypadku wystąpienia wymienionych objawów należy natychmiast przerwać leczenie kwetiapiną i zastosować odpowiednie leczenie.²⁶

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych kwetiapiny zgłaszano występowanie ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów <0,5 x 10⁹/L). Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła kilka miesięcy po rozpoczęciu leczenia kwetiapiną, bez wyraźnej zależności od dawki.²⁷ W praktyce klinicznej po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu zgłoszono przypadki zakończone zgonem.²⁸

Prawdopodobnymi czynnikami ryzyka neutropenii są:²⁹

• mała liczba leukocytów przed rozpoczęciem leczenia
• wywołana przez leki neutropenia w wywiadzie

Należy jednak pamiętać, że neutropenia może wystąpić również u pacjentów bez wcześniejszych czynników ryzyka. Leczenie kwetiapiną należy przerwać, jeśli liczba neutrofilów spadnie poniżej 1,0 x 10⁹/L. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów infekcji i kontrolować liczbę neutrofilów (aż do przekroczenia wartości 1,5 x 10⁹/L).³⁰

Neutropenię należy rozważyć u pacjentów z zakażeniem lub gorączką, szczególnie gdy brak oczywistych czynników predysponujących. Postępowanie powinno być zgodne ze stanem klinicznym pacjenta.³¹

Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie objawów, które mogą sugerować agranulocytozę lub zakażenie (gorączka, osłabienie, senność, ból gardła) w dowolnym momencie leczenia kwetiapiną. U takich pacjentów należy natychmiast oznaczyć liczbę krwinek białych (WBC) i bezwzględną liczbę neutrofilów (ANC), szczególnie gdy nie ma czynników predysponujących.³²

Działanie przeciwcholinergiczne (na receptory muskarynowe)

Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, ma umiarkowane do silnego powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych. Może to prowadzić do działań niepożądanych związanych z działaniem przeciwcholinergicznym, gdy kwetiapina jest stosowana w zalecanych dawkach, przy jednoczesnym stosowaniu innych leków przeciwcholinergicznych lub w przypadku przedawkowania.³³

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki o działaniu przeciwcholinergicznym (muskarynowym). Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów:³⁴

• z rozpoznaniem w przeszłości lub obecnie zatrzymania moczu
• z klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego
• z niedrożnością jelit lub podobnymi chorobami
• ze zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym
• z jaskrą z wąskim kątem przesączania

Interakcje

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia.³⁵

U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe, leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko wtedy, gdy w opinii lekarza korzyści wynikające z tego leczenia przeważają nad ryzykiem wynikającym z przerwania stosowania induktora enzymów wątrobowych. Ważne jest, aby zmiany leku indukującego enzymy wątrobowe dokonywać stopniowo, a w razie konieczności zastąpić go lekiem niewpływającym na enzymy wątrobowe (np. walproinianem sodu).³⁶

Masa ciała

U pacjentów leczonych kwetiapiną zgłaszano zwiększenie masy ciała. Należy regularnie kontrolować masę ciała i w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne, zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego.³⁷

Hiperglikemia

Rzadko zgłaszano przypadki hiperglikemii i/lub rozwoju lub zaostrzenia cukrzycy, sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków zakończonych zgonem.³⁸ W niektórych przypadkach obserwowano wcześniejsze zwiększenie masy ciała, co mogło być czynnikiem predysponującym.³⁹

Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego. Pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi, w tym kwetiapiną, należy obserwować pod kątem objawów hiperglikemii (takich jak polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie). Pacjenci z cukrzycą lub czynnikami ryzyka cukrzycy powinni być regularnie monitorowani pod kątem pogorszenia kontroli glikemii.⁴⁰ Należy prowadzić regularne pomiary masy ciała.⁴¹

Lipidy

W badaniach klinicznych z kwetiapiną obserwowano zwiększenie stężenia triglicerydów, cholesterolu LDL i cholesterolu całkowitego, a także zmniejszenie stężenia frakcji cholesterolu HDL.⁴² W razie zmian stężenia lipidów należy postępować zgodnie z praktyką kliniczną.⁴³

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych oraz podczas stosowania zgodnego z Charakterystyką Produktu Leczniczego nie wykazano związku między kwetiapiną a trwałym wydłużeniem odstępu QT. Jednakże po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT podczas stosowania dawek terapeutycznych i po przedawkowaniu.⁴⁴

Należy zachować ostrożność podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów:⁴⁵

• z chorobami układu sercowo-naczyniowego
• z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym
• przyjmujących jednocześnie leki wydłużające odstęp QT
• przyjmujących jednocześnie leki neuroleptyczne
• w podeszłym wieku
• z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT
• z zastoinową niewydolnością serca
• z przerostem mięśnia sercowego
• z hipokaliemią lub hipomagnezemią

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu zgłaszano przypadki kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego.⁴⁶ U pacjentów z podejrzeniem tych stanów należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną.⁴⁷

Ciężkie skórne działania niepożądane

Podczas stosowania kwetiapiny bardzo rzadko zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), w tym:⁴⁸

• zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN)
• ostrą uogólnioną osutkę krostkową (AGEP)
• rumień wielopostaciowy (EM)
• reakcję polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)

Powyższe reakcje mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu.⁴⁹

SCAR często objawia się jednym lub większą liczbą objawów:⁵⁰

• rozległa wysypka skórna (swędząca lub z towarzyszącymi krostami)
• złuszczające zapalenie skóry
• gorączka
• limfadenopatia
• możliwa eozynofilia lub neutrofilia

Większość tych reakcji wystąpiła w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia terapii kwetiapiną, niektóre reakcje DRESS mogą pojawić się w ciągu 6 tygodni.⁵¹ W razie wystąpienia objawów podmiotowych lub przedmiotowych sugerujących ciężkie reakcje skórne, należy natychmiast przerwać stosowanie kwetiapiny i rozważyć alternatywną metodę leczenia.⁵²

Objawy odstawienia

Po nagłym zaprzestaniu stosowania kwetiapiny mogą wystąpić ostre objawy odstawienia, takie jak:⁵³

• bezsenność
• nudności
• bóle głowy
• biegunka
• wymioty
• zawroty głowy
• rozdrażnienie

Dlatego zaleca się stopniowe odstawianie kwetiapiny przez okres co najmniej 1-2 tygodni.⁵⁴

Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem

Kwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia psychozy związanej z otępieniem.⁵⁵

W randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów z otępieniem wykazano około 3-krotne zwiększenie ryzyka naczyniowo-mózgowych zdarzeń niepożądanych przy stosowaniu atypowych leków przeciwpsychotycznych. Mechanizm tego zwiększonego ryzyka nie jest znany. Nie można wykluczyć podobnego ryzyka dla innych leków przeciwpsychotycznych lub innych grup pacjentów.⁵⁶ Należy zachować ostrożność podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru.⁵⁷

Meta-analiza danych dotyczących atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała zwiększone ryzyko zgonu u pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu otępienia w porównaniu do placebo. W dwóch 10-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo (n=710; średnia wieku: 83 lata; zakres: 56-99 lat) śmiertelność w grupie leczonej kwetiapiną wynosiła 5,5% w porównaniu do 3,2% w grupie placebo.⁵⁸ Pacjenci uczestniczący w tych badaniach umierali z różnych przyczyn, zgodnych z oczekiwanymi w tej populacji.⁵⁹

Pacjenci w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona lub parkinsonizmem

W populacyjnym badaniu retrospektywnym u pacjentów powyżej 65 lat z ciężkim zaburzeniem depresyjnym (MDD) leczonych kwetiapiną wykazano zwiększone ryzyko zgonu. Zależności tej nie obserwowano po wykluczeniu z analizy pacjentów z chorobą Parkinsona (PD).⁶¹

Zaburzenia połykania

Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano przypadki zaburzeń połykania (dysfagii).⁶² Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem zachłystowego zapalenia płuc.⁶³

Zaparcia i niedrożność jelit

Zaparcia stanowią czynnik ryzyka niedrożności jelit. Podczas stosowania kwetiapiny obserwowano zaparcia i niedrożność jelit.⁶⁴ Odnotowano przypadki zgonów, szczególnie u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka niedrożności jelit, w tym u tych, którzy otrzymywali jednocześnie wiele leków zmniejszających perystaltykę jelit i/lub mogli nie zgłaszać objawów zaparć.⁶⁵ U pacjentów z niedrożnością jelit należy prowadzić ścisłe monitorowanie stanu klinicznego i wdrożyć pilne działania terapeutyczne.⁶⁶

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE).⁶⁷ Ponieważ u pacjentów stosujących leki przeciwpsychotyczne często występują nabyte czynniki ryzyka VTE, przed i podczas leczenia kwetiapiną należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE i podjąć odpowiednie działania profilaktyczne.⁶⁸

Zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu odnotowano przypadki zapalenia trzustki.⁶⁹ Wśród zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu u wielu pacjentów występowały czynniki ryzyka związane z zapaleniem trzustki, takie jak zwiększone stężenie triglicerydów, kamienie żółciowe i spożywanie alkoholu, choć nie we wszystkich przypadkach zidentyfikowano takie czynniki.⁷⁰

Informacje dodatkowe

Dane dotyczące stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z walproinianem sodu lub litem w leczeniu ostrych epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego są ograniczone, jednak leczenie skojarzone było dobrze tolerowane.⁷¹ Badania wykazały działanie addycyjne (wzmacniające) w 3. tygodniu stosowania.⁷²

Niewłaściwe stosowanie i nadużywanie

Zgłaszano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania kwetiapiny.⁷³ Konieczne może być zachowanie szczególnej ostrożności przy przepisywaniu kwetiapiny pacjentom z uzależnieniem od alkoholu lub leków w wywiadzie.⁷⁴

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Quetiapine Aurovitas zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.⁷⁵

Produkt leczniczy Quetiapine Aurovitas zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.⁷⁶