Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Pramatis

W ocenie bezpieczeństwa stosowania escytalopramu (substancji czynnej leku Pramatis) wykorzystano dane pochodzące zarówno z badań nad samym escytalopramem, jak i cytalopramem. Należy podkreślić, że nie przeprowadzono pełnego zestawu konwencjonalnych badań nieklinicznych dla escytalopramu, ponieważ połączone badania toksykologiczno-kinetyczne i toksykologiczne z udziałem szczurów wykazały podobny profil escytalopramu i cytalopramu. Z tego względu informacje dotyczące cytalopramu mogą być ekstrapolowane na escytalopram.¹

Kardiotoksyczność w badaniach na zwierzętach

W porównawczych badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach, zarówno escytalopram jak i cytalopram wykazywały potencjał kardiotoksyczny. Efekt ten obejmował wywoływanie niewydolności serca po kilku tygodniach podawania dawek, które powodowały ogólnoustrojowe działanie toksyczne. Analizy wykazały, że toksyczne działanie na serce jest silniej skorelowane z maksymalnymi stężeniami w osoczu niż z całkowitą ekspozycją układową wyrażoną jako AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie).²

Istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa klinicznego jest to, że maksymalne stężenie escytalopramu w osoczu, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych, było 8-krotnie wyższe niż stężenia osiągane podczas leczenia pacjentów. Jednocześnie wartość AUC dla escytalopramu w badaniach na zwierzętach była tylko 3-4 razy większa od wartości uzyskiwanych w praktyce klinicznej. W przypadku cytalopramu wartości AUC dla S-enancjomeru były 6-7 razy wyższe niż ekspozycja osiągana w warunkach klinicznych.³

Obserwowane efekty kardiotoksyczne są najprawdopodobniej związane ze wzmożonym oddziaływaniem na aminy biogenne i mają charakter wtórny w stosunku do podstawowego działania farmakologicznego tych substancji. Mechanizm ten prowadzi do zmian hemodynamicznych, w tym zmniejszenia przepływu wieńcowego i niedokrwienia. Dokładny mechanizm toksycznego działania escytalopramu i cytalopramu na mięsień sercowy u szczurów nie został jednak w pełni wyjaśniony.⁴

Co istotne, doświadczenia kliniczne z cytalopramem oraz dane zebrane podczas badań klinicznych escytalopramu nie wykazały, aby zjawiska kardiotoksyczności obserwowane u szczurów miały swoje odpowiedniki w zastosowaniu klinicznym u ludzi.⁵

Fosfolipidoza tkankowa

Długotrwałe podawanie escytalopramu i cytalopramu szczurom prowadziło do zwiększonej zawartości fosfolipidów w niektórych tkankach, szczególnie w płucach, najądrzach i wątrobie. Zmiany w najądrzach i wątrobie obserwowano przy ekspozycjach podobnych do tych, które występują u ludzi podczas leczenia. Efekt ten był odwracalny po zaprzestaniu podawania leku.⁶

Należy zaznaczyć, że zjawisko nagromadzenia fosfolipidów (fosfolipidoza) u zwierząt obserwowano również w związku ze stosowaniem wielu innych leków, które posiadają właściwości amfifilnych kationów. Znaczenie kliniczne tego zjawiska dla ludzi nie zostało ustalone.⁷

Toksyczny wpływ na rozwój płodowy i pourodzeniowy

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na rozwój przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano działanie embriotoksyczne escytalopramu manifestujące się przez:

• Zmniejszenie masy ciała płodów
• Odwracalne opóźnienie kostnienia

Efekty te obserwowano przy ekspozycjach (mierzonych jako AUC) przekraczających ekspozycje uzyskiwane w warunkach klinicznych. Nie stwierdzono jednak zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁸

Badania dotyczące rozwoju przed- i pourodzeniowego wykazały zmniejszenie przeżywalności młodych szczurów w okresie laktacji, co również występowało przy ekspozycjach wyższych niż te uzyskiwane podczas terapii u ludzi.⁹

Wpływ na płodność

Dane z badań na zwierzętach wskazują, że cytalopram wywiera negatywny wpływ na parametry rozrodcze, powodując:

• Zmniejszenie wskaźnika płodności
• Obniżenie wskaźnika ciążowego
• Redukcję liczby implantacji
• Powstawanie nieprawidłowego nasienia

Należy podkreślić, że efekty te obserwowano przy narażeniu znacznie przekraczającym ekspozycję uzyskiwaną podczas leczenia ludzi. Brak jest jednak analogicznych danych dotyczących wpływu escytalopramu na parametry płodności u zwierząt.¹⁰

Interpretacja danych przedklinicznych

Całościowa analiza danych przedklinicznych dla escytalopramu wskazuje na akceptowalny profil bezpieczeństwa przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Obserwowane efekty toksyczne występowały głównie przy ekspozycjach znacznie przekraczających poziomy osiągane w praktyce klinicznej, a dane z badań klinicznych nie potwierdzają występowania podobnych zjawisk u ludzi stosujących lek w warunkach terapeutycznych. Należy jednak monitorować pacjentów pod kątem potencjalnych działań niepożądanych, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii wysokimi dawkami.¹¹