Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid jest związkiem o złożonej strukturze zawierającym asymetryczny atom węgla, co warunkuje jego występowanie w dwóch czynnych optycznie postaciach: S(-) i R(+). Produkt leczniczy Polalid zawiera lenalidomid w postaci mieszaniny racemicznej. Charakteryzuje się on lepszą rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach organicznych, przy czym najwyższą rozpuszczalność wykazuje w 0,1 N roztworze HCl.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo, lenalidomid charakteryzuje się szybkim wchłanianiem zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko – w czasie od 0,5 do 2 godzin po podaniu. Wartości Cmax oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki. Istotne klinicznie jest, że stosowanie wielokrotnych dawek nie prowadzi do znaczącej kumulacji produktu leczniczego. Względne stężenia enancjomerów S(-) i R(+) w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%.²

Wchłanianie lenalidomidu może być modyfikowane przez pokarm. U zdrowych ochotników spożywanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu i wysokokalorycznych prowadzi do obniżenia wchłaniania leku, skutkując obniżeniem AUC o około 20% oraz obniżeniem wartości Cmax w osoczu o 50%. Warto jednak podkreślić, że w kluczowych badaniach klinicznych prowadzonych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, lenalidomid podawany był bez uwzględnienia przyjmowania pokarmu. Z tego względu lenalidomid może być stosowany zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od niego.³

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna zarówno u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, jak i z zespołami mielodysplastycznymi.⁴

Dystrybucja

Lenalidomid charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza. Badania in vitro z użyciem (¹⁴C)-lenalidomidu wykazały, że stopień wiązania wynosi średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników.⁵

Co istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa terapii, lenalidomid przenika do spermy ludzkiej w bardzo niewielkim stężeniu (<0,01% dawki) przy stosowaniu 25 mg/dobę. Po 3 dniach od zakończenia podawania substancji zdrowym mężczyznom, lenalidomid jest już niewykrywalny w spermie.⁶

Metabolizm i eliminacja

Badania in vitro metabolizmu u ludzi wskazują, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. Ten fakt ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ sugeruje, że jednoczesne podawanie lenalidomidu z produktami leczniczymi hamującymi enzymy cytochromu P450, prawdopodobnie nie spowoduje metabolicznych interakcji. Dodatkowo, badania in vitro wykazały, że lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A lub UGT1A1, co wskazuje na niskie prawdopodobieństwo istotnych klinicznie interakcji przy jednoczesnym podawaniu z substratami tych enzymów.⁷

Przeprowadzone badania in vitro wykazały, że lenalidomid nie jest substratem dla licznych transporterów błonowych, w tym:

• białka oporności raka piersi (BCRP)
• transporterów MRP1, MRP2 oraz MRP3 z rodziny białek oporności wielolekowej
• transporterów anionów organicznych OAT1 oraz OAT3
• polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OATP1B1)
• transporterów kationów organicznych OCT1 oraz OCT2
• białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1
• transporterów kationów organicznych OCTN1 i OCTN2

⁸

Dodatkowo, badania in vivo wykazały, że lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na następujące transportery:

• pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (BSEP)
• BCRP
• MRP2
• OAT1
• OAT3
• OATP1B1
• OATP1B3
• OCT2

⁹

Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki. Udział wydalania nerkowego w całkowitej eliminacji leku wynosi aż 90%, natomiast jedynie 4% lenalidomidu wydalane jest z kałem.¹⁰

Lek jest metabolizowany w niewielkim stopniu, co potwierdza fakt, że 82% dawki wydalane jest w niezmienionej postaci z moczem. Zidentyfikowane metabolity to hydroksy-lenalidomid oraz N-acetylo-lenalidomid, które stanowią odpowiednio 4,59% oraz 1,83% wydalonej dawki. Warto zauważyć, że klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na udział mechanizmów aktywnego wydalania w procesie eliminacji leku.¹¹

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu u zdrowych ochotników po zastosowaniu dawek w zakresie 5-25 mg/dobę wynosi około 3 godziny. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz zespołami mielodysplastycznymi okres półtrwania mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Chociaż nie przeprowadzono dedykowanych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u osób w podeszłym wieku, analizy farmakokinetyki populacyjnej uwzględniały osoby w szerokim zakresie wiekowym (od 39 do 85 lat). Wyniki tych badań wykazały, że klirens lenalidomidu nie jest zależny od wieku, co oznacza, że ekspozycja na lek w osoczu jest podobna niezależnie od wieku pacjenta. Jednak ze względu na większe prawdopodobieństwo występowania zmniejszonej czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność podczas doboru dawki i wskazane jest monitorowanie czynności nerek.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono szczegółowe badania farmakokinetyczne u osób z zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu nasilenia, niezwiązanymi z chorobą nowotworową. W badaniach tych czynność nerek oceniano dwoma metodami: pomiarem klirensu kreatyniny w moczu zbieranym przez 24 godziny oraz oszacowaniem klirensu kreatyniny za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta.¹⁴

Wyniki badań wskazują na istotną zależność między czynnością nerek a farmakokinetyką lenalidomidu:

• Wraz z pogorszeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu
• Obniżony klirens leku prowadzi do zwiększenia wartości AUC
• U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, AUC było większe około 2,5-krotnie
• U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, AUC było większe około 4-krotnie
• U pacjentów z chorobą nerek w fazie końcowej, AUC było większe około 5-krotnie

Powyższe porównania dotyczą grupy łączonej osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.¹⁵

Okres półtrwania lenalidomidu wydłuża się wraz z pogorszeniem czynności nerek. U osób z klirensem kreatyniny powyżej 50 ml/min wynosi około 3,5 godziny, natomiast u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) wydłuża się do ponad 9 godzin.¹⁶

Co istotne, zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym. Wartość Cmax jest podobna zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy usuwane jest około 30% podanej dawki leku.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Dane dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. W analizach farmakokinetyki populacyjnej uwzględniono osoby z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N=16), definiowanymi jako bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × górnej granicy normy (GGN) lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) > GGN. Wyniki analizy wykazały, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu, a tym samym na ekspozycję na lek w osoczu.¹⁸

Należy podkreślić, że aktualnie brak jest danych dotyczących farmakokinetyki lenalidomidu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁹

Inne czynniki wewnętrzne

Badania farmakokinetyki populacyjnej dostarczyły istotnych informacji na temat wpływu różnych czynników wewnętrznych na farmakokinetykę lenalidomidu. Wykazano, że następujące czynniki nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów:

• Masa ciała (w zakresie 33-135 kg)
• Płeć
• Rasa
• Rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi oraz zespoły mielodysplastyczne)

²⁰