Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lenalidomidu

Lenalidomid (substancja czynna produktu Polalid) został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym oceniającym jego bezpieczeństwo w różnych modelach zwierzęcych. Badania te obejmowały ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału teratogennego oraz genotoksyczności. ^{2 000 mg/kg/dobę u gryzoni.”>1}

Wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy

Badania nad rozwojem zarodkowo-płodowym przeprowadzono na małpach, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę. Wyniki jednoznacznie wykazały, że lenalidomid wywołuje poważne wady wrodzone u potomstwa samic małp eksponowanych na lek w okresie ciąży. Obserwowane anomalie obejmowały:²

• Atrezję odbytu (brak lub zarośnięcie naturalnego otworu odbytu)
• Wady kończyn górnych i dolnych:
  • Kończyny zgięte
  • Kończyny skrócone
  • Wadliwie rozwinięte kończyny
  • Brak rotacji kończyn z lub bez części kończyny
  • Oligodaktylia
  • Polidaktylia

Ponadto, u pojedynczych płodów obserwowano różnorodne zmiany w narządach wewnętrznych, takie jak:³

• Odbarwienie różnych narządów
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

Dodatkowe badania toksyczności w okresie rozwojowym przeprowadzono na królikach, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. Zaobserwowano następujące zmiany:⁴

• Brak płata środkowego płuc – obserwowany przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę, z wyraźną zależnością od wielkości dawki
• Przemieszczenie nerek – obserwowane przy dawce 20 mg/kg/dobę
• Zmiany w tkankach miękkich i szkielecie płodów – przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę

Chociaż część tych efektów wystąpiła przy dawkach toksycznych dla samic, mogą one wynikać z bezpośredniego działania lenalidomidu na płód.⁵

Toksyczność ostra i przewlekła

W badaniach toksyczności ostrej na gryzoniach, minimalne dawki letalne lenalidomidu po podaniu doustnym przekraczały 2 000 mg/kg/dobę. ^{2 000 mg/kg/dobę u gryzoni.”>6}

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono na szczurach i małpach:

Badania na szczurach

Szczurom podawano doustnie dawki 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez okres do 26 tygodni. Zaobserwowano odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich badanych dawkach, ze szczególnym nasileniem u samic. Poziom NOAEL (poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych) określono jako niższy niż 75 mg/kg/dobę, co stanowi wartość około 25 razy większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie AUC.⁷

Badania na małpach

Badania toksyczności przewlekłej na małpach obejmowały dwa protokoły:

1. Podawanie wyższych dawek: 4 i 6 mg/kg/dobę przez maksymalnie 20 tygodni prowadziło do:⁸
   • Śmiertelności
   • Znacznej toksyczności obejmującej:
     • Znaczną utratę masy ciała
     • Zmniejszenie liczby krwinek białych i czerwonych oraz płytek
     • Krwotok wielonarządowy
     • Zapalenie przewodu pokarmowego
     • Atrofię układu chłonnego i szpiku kostnego
2. Podawanie niższych dawek: 1 i 2 mg/kg/dobę przez maksymalnie 1 rok powodowało:⁹
   • Odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego
   • Niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych/erytroidalnych
   • Atrofię grasicy
   • Łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych przy dawce 1 mg/kg/dobę

Dawka 1 mg/kg/dobę u małp odpowiada w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi, gdy porównuje się wartości AUC.¹⁰

Badania genotoksyczności

Przeprowadzono kompleksową ocenę potencjału genotoksycznego lenalidomidu w serii badań in vitro i in vivo:¹¹

Badania in vitro obejmowały:

• Testy mutacji bakteryjnych
• Badania na limfocytach ludzkich
• Badania na komórkach chłoniaka myszy
• Testy transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego

Badania in vivo obejmowały:

• Test mikrojąderka komórkowego szczura

Wyniki wszystkich przeprowadzonych badań nie wykazały działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.¹²

Badania kancerogenności

Nie przeprowadzono badań kancerogenności lenalidomidu.¹³