Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania lenalidomidu

Przed rozpoczęciem terapii lekiem Polalid, należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych stosowanych w skojarzeniu z lenalidomidem. Stosowanie lenalidomidu wymaga zachowania szczególnej ostrożności ze względu na szereg istotnych zagrożeń dla zdrowia i życia pacjenta.¹

Ryzyko teratogenności – Program zapobiegania ciąży

Lenalidomid ma budowę strukturalną zbliżoną do talidomidu – substancji o udowodnionym działaniu teratogennym u ludzi, powodującej ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. W badaniach na małpach lenalidomid wywoływał wady wrodzone podobne do obserwowanych po talidomidzie, dlatego należy spodziewać się teratogennego działania lenalidomidu również u ludzi.²

Wszyscy pacjenci muszą spełniać warunki programu zapobiegania ciąży, chyba że istnieją wiarygodne dowody, że pacjentka nie może zajść w ciążę.³

Kryteria określające kobiety niemogące zajść w ciążę

Pacjentkę lub partnerkę pacjenta uznaje się za mogącą zajść w ciążę, chyba że spełnia co najmniej jedno z poniższych kryteriów:⁴

• wiek ≥ 50 lat i naturalny brak menstruacji przez ≥ 1 rok (brak menstruacji po leczeniu przeciwnowotworowym lub w czasie karmienia piersią nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę)⁵
• przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa⁶
• uprzednia obustronna resekcja jajników z jajowodami lub histerektomia⁷
• genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy⁸

Poradnictwo dla pacjentów

Lenalidomid jest przeciwwskazany u kobiet mogących zajść w ciążę, jeśli nie zostały spełnione wszystkie warunki programu zapobiegania ciąży. Przed przepisaniem leku należy upewnić się, że pacjentka:⁹

• rozumie oczekiwane ryzyko teratogenności dla nienarodzonego dziecka¹⁰
• rozumie konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji bez przerwy przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres trwania leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia¹¹
• jest świadoma, że nawet w przypadku braku menstruacji musi przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji¹²
• jest w stanie stosować i przestrzegać skutecznych metod antykoncepcji¹³
• została poinformowana i zrozumiała potencjalne następstwa ciąży oraz konieczność natychmiastowej konsultacji w przypadku podejrzenia zajścia w ciążę¹⁴
• rozumie konieczność rozpoczęcia leczenia zaraz po wydaniu lenalidomidu poprzedzonym uzyskaniem ujemnego wyniku testu ciążowego¹⁵
• rozumie konieczność i zgadza się na wykonywanie testów ciążowych przynajmniej co 4 tygodnie, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów¹⁶
• potwierdza, że rozumie zagrożenia i niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem lenalidomidu¹⁷

W przypadku mężczyzn zażywających lenalidomid, dane farmakokinetyczne wykazały, że substancja występuje w spermie w skrajnie małym stężeniu podczas leczenia oraz jest niewykrywalna po 3 dniach od zakończenia podawania u zdrowego mężczyzny. Wszyscy mężczyźni stosujący lenalidomid muszą:¹⁸

• zrozumieć oczekiwane ryzyko teratogenności w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę¹⁹
• zrozumieć konieczność używania prezerwatyw w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę, niestosującą skutecznych środków antykoncepcyjnych (nawet jeżeli mężczyzna przeszedł wazektomię) w czasie leczenia i przez co najmniej 7 dni po podaniu ostatniej dawki²⁰
• zrozumieć, że jeżeli partnerka zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu Polalid lub krótko po zakończeniu terapii, powinien natychmiast powiadomić o tym lekarza prowadzącego, a partnerka powinna zostać skierowana do specjalisty w zakresie teratologii²¹

Lekarz przepisujący lek musi upewnić się, że pacjentka mogąca zajść w ciążę:²²

• przestrzega zasad programu zapobiegania ciąży, w tym uzyskać potwierdzenie odpowiedniego poziomu zrozumienia²³
• wyraziła zgodę na wspomniane powyżej warunki²⁴

Antykoncepcja

Kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia, przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia lenalidomidem i nawet w przypadku przerwy w stosowaniu leku, chyba że pacjentka zobowiąże się do bezwzględnej i ciągłej abstynencji seksualnej potwierdzanej co miesiąc.²⁵

Zalecane metody antykoncepcji obejmują:²⁶

• implanty antykoncepcyjne²⁷
• system terapeutyczny domaciczny (IUS) uwalniający lewonorgestrel²⁸
• octan medroksyprogesteronu w postaci depot²⁹
• sterylizacja przez podwiązanie jajowodów³⁰
• pożycie seksualne tylko z mężczyzną po wazektomii (wazektomia musi zostać potwierdzona dwoma ujemnymi badaniami spermy)³¹
• pigułki hamujące owulację, zawierające tylko progesteron (tzn. dezogestrel)³²

Nie zaleca się stosowania dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim przyjmujących lenalidomid w terapii skojarzonej oraz, w mniejszym stopniu, u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi stosujących lenalidomid w monoterapii.³³ Jeśli pacjentka aktualnie stosuje dwuskładnikowe doustne środki antykoncepcyjne, powinna przejść na jedną ze skutecznych metod wymienionych powyżej. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się przez 4−6 tygodni po zakończeniu stosowania dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych.³⁴

Należy również pamiętać, że:³⁵

• Jednoczesne stosowanie deksametazonu może zmniejszać skuteczność steroidowych środków antykoncepcyjnych
• Implanty i systemy terapeutyczne domaciczne uwalniające lewonorgestrel wiążą się ze zwiększonym ryzykiem zakażenia w trakcie ich umieszczania oraz nieregularnym krwawieniem z pochwy – należy rozważyć profilaktyczne podanie antybiotyków, szczególnie u pacjentek z neutropenią³⁶
• Nie zaleca się stosowania wewnątrzmacicznych wkładek uwalniających miedź ze względu na potencjalne ryzyko zakażenia podczas umieszczania oraz utratę krwi menstruacyjnej, co może pogorszyć stan pacjentów z neutropenią lub trombocytopenią³⁷

Testy ciążowe

U kobiet mogących zajść w ciążę konieczne jest wykonywanie pod nadzorem personelu medycznego testów ciążowych o minimalnej czułości 25 mIU/ml zgodnie z lokalną praktyką. Wymóg ten obejmuje również kobiety praktykujące bezwzględną i ciągłą abstynencję seksualną.³⁸

Przed rozpoczęciem leczenia: Test ciążowy należy przeprowadzić pod nadzorem personelu medycznego podczas wizyty, na której przepisywany jest lenalidomid, lub w ciągu 3 dni przed wizytą u lekarza przepisującego lek, jeśli pacjentka stosowała skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 4 tygodnie. Test musi potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży podczas rozpoczynania leczenia.³⁹

Obserwacja i zakończenie leczenia: Test ciążowy pod nadzorem lekarza należy powtarzać co najmniej co 4 tygodnie, w tym co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów. Testy powinny być wykonywane w dniu wizyty, podczas której przepisano lek, lub 3 dni przed wizytą u lekarza.⁴⁰

Idealnym rozwiązaniem jest przeprowadzenie testu ciążowego, wypisanie recepty i wydanie leku tego samego dnia. Lenalidomid powinien zostać wydany kobietom mogącym zajść w ciążę w ciągu 7 dni od jego przepisania.⁴¹

Dodatkowe środki ostrożności

Należy poinformować pacjentów o następujących zasadach:⁴²

• Nigdy nie przekazywać leku innej osobie
• Zwrócić wszystkie niewykorzystane kapsułki do apteki po zakończeniu leczenia w celu bezpiecznego ich usunięcia
• Nie oddawać krwi podczas leczenia lenalidomidem oraz przez co najmniej 7 dni po zakończeniu leczenia⁴³

Personel medyczny i opiekunowie powinni:⁴⁴

• Nosić rękawiczki jednorazowe podczas pracy z blistrem lub kapsułką
• Pamiętać, że kobiety w ciąży lub podejrzewające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistra ani kapsułki

Materiały edukacyjne i system kontrolowanej dystrybucji

W celu ułatwienia pacjentom uniknięcia ekspozycji płodu na lenalidomid, podmiot odpowiedzialny dostarcza pracownikom ochrony zdrowia materiały edukacyjne podkreślające ostrzeżenia dotyczące teratogenności lenalidomidu, zawierające porady na temat antykoncepcji oraz wskazówki dotyczące konieczności wykonywania testów ciążowych.⁴⁵

Osoba przepisująca lek musi:⁴⁶

• Poinformować pacjentów płci męskiej i żeńskiej o znanym zagrożeniu teratogennym
• Wyjaśnić ścisłe zasady dotyczące zapobiegania ciąży określone w Programie Zapobiegania Ciąży
• Przekazać odpowiednią ulotkę edukacyjną dla pacjenta
• Wypełnić kartę pacjenta i/lub narzędzie równoważne, zgodne z wdrożonym krajowym systemem kart pacjentów

Krajowy system kontrolowanej dystrybucji obejmuje wykorzystanie kart pacjenta lub równoważnego narzędzia do kontrolowania przepisywania i wydawania leku oraz zbierania szczegółowych danych związanych ze wskazaniem, aby kontrolować wykorzystanie produktu poza wskazaniami.⁴⁷

Kobietom mogącym zajść w ciążę można przepisać produkt leczniczy maksymalnie na 4 tygodnie leczenia, natomiast wszystkim pozostałym pacjentom maksymalnie na 12 tygodni leczenia, zgodnie ze schematami dawkowania w zarejestrowanych wskazaniach.⁴⁸

Inne specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zawał mięśnia sercowego

U pacjentów przyjmujących lenalidomid zgłaszano przypadki zawału mięśnia sercowego, szczególnie u osób z znanymi czynnikami ryzyka oraz w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia przy stosowaniu lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem.⁴⁹ Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka, w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy, powinni być dokładnie obserwowani. Należy podjąć działania minimalizujące wszystkie możliwe do modyfikacji czynniki ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia).⁵⁰

Epizody choroby zakrzepowo-zatorowej żył i tętnic

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim istnieje podwyższone ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej) podczas stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem. Mniejsze ryzyko obserwowano przy stosowaniu lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem.⁵¹

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi leczenie lenalidomidem w monoterapii wiązało się z mniejszym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w porównaniu do pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu.⁵²

Ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic (głównie zawału mięśnia sercowego i epizodów naczyniowo-mózgowych) jest podwyższone u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem. Mniejsze ryzyko obserwowano przy stosowaniu lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem. Częstość występowania choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic była mniejsza u pacjentów leczonych lenalidomidem w monoterapii niż u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu.⁵³

Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy, powinni być poddani dokładnej obserwacji. Należy podjąć działania minimalizujące wszystkie możliwe do modyfikacji czynniki ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia).⁵⁴

Jednoczesne podawanie czynników wpływających na erytropoezę lub występujące w wywiadzie epizody choroby zakrzepowo-zatorowej mogą również zwiększać ryzyko zakrzepicy. W związku z tym czynniki wpływające na erytropoezę lub inne leki mogące zwiększać ryzyko zakrzepicy, takie jak hormonalna terapia zastępcza, powinny być stosowane ostrożnie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid i deksametazon. Przy stężeniu hemoglobiny powyżej 12 g/dl należy zakończyć leczenie czynnikami wpływającymi na erytropoezę.⁵⁵

Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe choroby zakrzepowo-zatorowej. Pacjentów należy poinformować, aby zgłaszali się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów takich jak duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęki nóg lub ramion.⁵⁶

Zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zakrzepicy. Decyzję dotyczącą profilaktyki przeciwzakrzepowej należy podjąć po starannej ocenie czynników ryzyka u danego pacjenta.⁵⁷

W przypadku wystąpienia epizodów choroby zakrzepowo-zatorowej, należy przerwać leczenie i rozpocząć standardową terapię przeciwzakrzepową. Po ustabilizowaniu pacjenta w terapii przeciwzakrzepowej i opanowaniu objawów choroby zakrzepowo-zatorowej, można rozważyć ponowne podjęcie leczenia lenalidomidem w pierwotnej dawce po ocenie stosunku ryzyka do korzyści. Pacjent podczas leczenia lenalidomidem powinien kontynuować terapię przeciwzakrzepową.⁵⁸

Nadciśnienie płucne

U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego, w tym przypadki prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia lenalidomidem należy badać pacjentów w kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby podstawowej układu krążenia i układu oddechowego.⁵⁹

Neutropenia i trombocytopenia

Neutropenia i trombocytopenia są głównymi działaniami toksycznymi ograniczającymi dawkę lenalidomidu. W celu kontrolowania cytopenii należy wykonywać oznaczenia morfologii krwi, w tym:⁶⁰

• liczbę krwinek białych z rozmazem
• liczbę płytek krwi
• stężenie hemoglobiny
• hematokryt

Badania należy wykonywać:

• przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem
• co tydzień przez pierwsze 8 tygodni leczenia
• następnie co miesiąc

U pacjentów z chłoniakiem grudkowym badania kontrolne należy przeprowadzać:⁶¹

• co tydzień przez pierwsze 3 tygodnie cyklu 1. (28 dni)
• co 2 tygodnie od 2. do 4. cyklu
• następnie na początku każdego cyklu

W przypadku wystąpienia neutropenii może być konieczne przerwanie podawania produktu leczniczego i/lub zmniejszenie dawki. Lekarz powinien rozważyć zastosowanie czynników wzrostu w leczeniu neutropenii.⁶²

Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania epizodów gorączki.⁶³

Pacjenci i lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na objawy krwawienia, w tym wybroczyny i krwawienia z nosa, szczególnie przy jednoczesnym podawaniu leków mogących wywoływać krwawienie.⁶⁴

Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania lenalidomidu z innymi produktami o działaniu mielosupresyjnym.⁶⁵