Właściwości farmakodynamiczne lenalidomidu

Lenalidomid należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „Inne leki o działaniu immunosupresyjnym” i jest oznaczony kodem ATC: L04AX04. Substancja ta wykazuje złożony mechanizm działania, który obejmuje działanie przeciwnowotworowe, immunomodulacyjne, antyangiogenne oraz proerytropoetyczne. Skuteczność kliniczna lenalidomidu została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych obejmujących pacjentów z różnymi wskazaniami hematoonkologicznymi.¹

Molekularny mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania lenalidomidu związany jest z jego bezpośrednim wiązaniem z białkiem cereblon, które stanowi kluczowy element kompleksu ligazy E3 kulina RING ubikwityna. Ten kompleks zawiera dodatkowo białko DDB1 (ang. deoxyribonucleic acid damage-binding protein 1), kulinę 4 (CUL4) oraz białko regulatorowe kuliny 1 (Roc1). W komórkach hematopoetycznych związanie lenalidomidu z cereblonem prowadzi do rekrutacji białek substratowych Aiolos i Ikaros, które są czynnikami transkrypcyjnymi w komórkach limfatycznych. Proces ten inicjuje ubikwitynację tych białek, a następnie ich degradację, co skutkuje bezpośrednią cytotoksycznością oraz działaniem immunomodulacyjnym.²

Działanie przeciwnowotworowe

Lenalidomid charakteryzuje się selektywnym działaniem przeciwnowotworowym w stosunku do określonych typów komórek hematopoetycznych. Hamuje on proliferację oraz indukuje apoptozę następujących komórek nowotworowych:

• Nowotworowe komórki plazmatyczne szpiczaka mnogiego – poprzez zahamowanie podziałów komórkowych i aktywację szlaków apoptotycznych
• Komórki nowotworowe chłoniaka grudkowego – poprzez bezpośrednie działanie cytotoksyczne
• Komórki nowotworowe z delecjami w obrębie chromosomu 5 – poprzez selektywne hamowanie proliferacji i indukcję apoptozy

³

W przypadku zespołów mielodysplastycznych z delecją 5q, lenalidomid wykazuje wybiórczą aktywność przeciwko nieprawidłowemu klonowi komórek, nasilając apoptozę komórek z tą specyficzną aberracją chromosomową.⁴

Działanie immunomodulacyjne

Lenalidomid wykazuje wielokierunkowe działanie modulujące układ immunologiczny, które obejmuje:

• Zwiększenie odporności zależnej od komórek T i komórek typu Natural Killer (NK) – poprzez stymulację ich aktywności cytotoksycznej
• Zwiększenie liczby komórek NK, T i NKT – prowadzące do wzmocnienia nadzoru immunologicznego
• Wzmocnienie cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC) – szczególnie w skojarzeniu z rytuksymabem w przypadku chłoniaka grudkowego
• Indukcję bezpośredniej apoptozy komórek nowotworowych – w terapii skojarzonej z rytuksymabem

⁵

Działanie antyangiogenne i proerytropoetyczne

Mechanizm działania lenalidomidu obejmuje również szereg dodatkowych efektów biologicznych o istotnym znaczeniu klinicznym:

• Działanie antyangiogenne – realizowane poprzez:
  • Hamowanie migracji komórek śródbłonka naczyniowego
  • Zahamowanie adhezji komórek śródbłonka
  • Blokowanie procesu tworzenia mikronaczyń
• Działanie proerytropoetyczne – poprzez zwiększanie wytwarzania hemoglobiny płodowej przez hematopoetyczne komórki macierzyste CD34+
• Działanie przeciwzapalne – poprzez hamowanie wytwarzania cytokin prozapalnych (zwłaszcza TNF-α i IL-6) przez monocyty

⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu zostały potwierdzone w licznych badaniach klinicznych obejmujących różne populacje pacjentów z chorobami hematologicznymi. Przeprowadzono kompleksowy program badań klinicznych, który obejmował:

• Sześć badań klinicznych fazy III z udziałem pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim
• Dwa badania kliniczne fazy III z udziałem pacjentów z nawrotowym, opornym szpiczakiem mnogim
• Jedno badanie kliniczne fazy III i jedno badanie kliniczne fazy II z udziałem pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi
• Jedno badanie fazy III i jedno badanie fazy IIIb z udziałem pacjentów z indolentnym chłoniakiem nieziarniczym (iNHL)

⁷

Leczenie podtrzymujące lenalidomidem po ASCT w szpiczaku mnogim

Bezpieczeństwo i skuteczność lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ASCT) oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych fazy III. Badania te przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby w dwóch grupach równoległych z kontrolą placebo: CALGB 100104 i IFM 2005-02.⁸

Badanie CALGB 100104

Badanie CALGB 100104 obejmowało pacjentów w wieku od 18 do 70 lat z czynnym szpiczakiem mnogim (MM) wymagającym leczenia i bez wcześniejszej progresji po początkowym leczeniu. Pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej lenalidomid lub placebo w ciągu 90-100 dni po wykonaniu autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych (ASCT).⁹

Schemat dawkowania lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym był następujący:

• Dawka początkowa: 10 mg raz na dobę w dniach 1-28 powtarzanych 28-dniowych cykli
• Dawka zwiększona: do 15 mg raz na dobę po 3 miesiącach (w przypadku niewystąpienia toksyczności ograniczającej dawkę)
• Kontynuacja leczenia: do momentu wystąpienia progresji choroby

¹⁰