Właściwości farmakokinetyczne leku Piramil Biso

Produkt leczniczy Piramil Biso zawiera dwie substancje czynne: bisoprolol (w postaci fumaranu) oraz ramipryl. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych obu składników produktu, obejmującą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji w organizmie, a także szczególne grupy pacjentów.¹

Właściwości farmakokinetyczne bisoprololu

Wchłanianie

Bisoprolol charakteryzuje się niemal całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego (ponad 90%). Ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia przez wątrobę (około 10-15%), dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi około 85-90%. Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na biodostępność leku. Maksymalne stężenie w osoczu występuje zazwyczaj w ciągu 2-3 godzin po podaniu. Warto zaznaczyć, że szybkość i zakres wchłaniania jelitowego bisoprololu są silnie zależne od pH i mogą wykazywać zmienność. Po doustnym podaniu 10 mg fumaranu bisoprololu zdrowym ochotnikom na czczo, średnie maksymalne stężenie bisoprololu w osoczu (Cmax) wynoszące około 31,86 ng/ml osiągane jest po około 2 godzinach (Tmax).^{90%) z przewodu pokarmowego i, ze względu na mały efekt pierwszego przejścia przez wątrobę (około 10 – 15%), dostępność biologiczna leku po podaniu doustnym wynosi około 85 – 90%. Pokarm nie wpływa na biodostępność. Maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 2-3 godzin.”>2}

Dystrybucja

Objętość dystrybucji bisoprololu wynosi 3,2 l/kg masy ciała. Lek wiąże się z białkami osocza w około 30%, przy czym stosunek metabolizmu wątrobowego do wydalania nerkowego wynosi 1:1. Badania na zwierzętach wykazały, że bisoprolol jest szybko i szeroko dystrybuowany w organizmie, jednak w małym stopniu przenika przez łożysko. Warto podkreślić, że w porównaniu z innymi beta-blokerami (metoprololem i propranololem), bisoprolol w niewielkim stopniu przenika przez barierę krew-mózg.³

Metabolizm

Bisoprolol jest umiarkowanie rozpuszczalny w tłuszczach i podlega jedynie umiarkowanemu metabolizmowi wątrobowemu. W procesie metabolizmu zidentyfikowano wyłącznie szlaki oksydacyjne, bez późniejszej koniugacji. Lek jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 do nieaktywnych metabolitów, a także przez CYP2D6, co nie wydaje się mieć istotnego znaczenia klinicznego. Po O-dealkilacji następuje utlenianie do 3 metabolitów kwasu karboksylowego, które nie wykazują działania antagonistycznego wobec receptorów β-adrenergicznych u człowieka. Istotne jest, że bisoprolol nie jest metabolizowany stereoselektywnie u człowieka i nie podlega polimorfizmowi genetycznemu oksydacji typu debryzochinowego. Około 50% dawki bisoprololu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, a taka sama część podlega metabolizmowi wątrobowemu. Ze względu na to, że bisoprolol nie jest lekiem o wysokim klirensie wątrobowym, wykazuje jedynie umiarkowany klirens wątrobowy oraz niewielki efekt pierwszego przejścia przez wątrobę (≤ 10%) po podaniu doustnym.⁴

Eliminacja

Bisoprolol jest wydalany z organizmu dwiema drogami: 50% dawki jest metabolizowane przez wątrobę do nieaktywnych metabolitów, które następnie są wydalane przez nerki, a pozostałe 50% wydalane jest przez nerki w postaci niezmetabolizowanej. W kale wykryto mniej niż 2% podanej dawki. Całkowity klirens wynosi około 15 l/godz. Okres półtrwania bisoprololu w osoczu wynosi 10-12 godzin, co zapewnia 24-godzinne działanie terapeutyczne po podaniu raz na dobę. Okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza może być wydłużony do około 18 godzin u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub do około 13 godzin u pacjentów z marskością wątroby.⁵

Liniowość/nieliniowość

Kinetyka bisoprololu ma charakter liniowy i nie zależy od wieku pacjenta. Stężenia w osoczu są proporcjonalne do podanej dawki w zakresie dawek od 5 mg do 20 mg.⁶

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Parametry farmakokinetyczne badano u 18 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym z marskością. Okres półtrwania w fazie eliminacji (T1/2) po 7 dniach leczenia bisoprololem w dawce 10 mg na dobę wynosił 13,5 godziny, a maksymalne stężenie w surowicy wynosiło 62 μg/l (u zdrowych ochotników 36 μg/l). Taka zmiana parametrów farmakokinetycznych nie prowadziła jednak do klinicznie istotnych zmian w parametrach farmakodynamicznych.⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Przez 12 tygodni monitorowano pacjentów dializowanych, otrzymujących bisoprolol w dawce 2,5 mg lub 5 mg na dobę z powodu nadciśnienia tętniczego. Parametry farmakokinetyczne porównano z grupą kontrolną zdrowych ochotników. Okres półtrwania w fazie eliminacji (T1/2) leku był istotnie wydłużony w dniach bez dializy w porównaniu z grupą ochotników. Maksymalne stężenie (Cmax) u pacjentów otrzymujących dawkę 2,5 mg bisoprololu było prawie równe Cmax u zdrowych ochotników otrzymujących dawkę 5 mg. Klirens bisoprololu po podaniu doustnym (CL/F) jest dodatnio skorelowany z klirensem kreatyniny (CLcr), co wskazuje, że czynność nerek jest częściowo odpowiedzialna za zmienność międzyosobniczą farmakokinetyki bisoprololu.⁸

Osoby w podeszłym wieku: Farmakokinetyka bisoprololu nie zmienia się w stopniu klinicznie istotnym u osób w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowania dawki ze względu na wiek pacjenta.⁹

Pacjenci z niewydolnością serca: U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (stadium III wg NYHA) stężenie bisoprololu w osoczu jest wyższe, a okres półtrwania wydłużony w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi 64±21 ng/ml przy dawce dobowej 10 mg, a okres półtrwania wynosi 17±5 godzin.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne ramiprylu

Wchłanianie

Ramipryl po podaniu doustnym jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego i osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu jednej godziny. Wchłanianie, określone na podstawie wykrywania w moczu, wynosi co najmniej 56% i nie ulega znaczącym zmianom pod wpływem obecności pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność czynnego metabolitu (ramiprylatu) po podaniu doustnym 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Ramiprylat, jedyny czynny metabolit ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2 do 4 godzin od podania ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu podczas stosowania standardowych dawek ramiprylu raz na dobę jest osiągany po około czterech dniach leczenia.¹¹

Dystrybucja

Ramipryl wiąże się z białkami surowicy w około 73%, a ramiprylat w około 56%. Ramiprylat wiąże się z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) z wysokim powinowactwem w stężeniach podobnych do enzymu i powoli ustala równowagę. Ramipryl jest szybko usuwany z krwi i dystrybuowany do różnych tkanek organizmu, przy czym w wątrobie, nerkach i płucach wykazano znacznie wyższe stężenia ramiprylu niż we krwi. Objętość dystrybucji ramiprylu wynosi około 90 l, natomiast względna objętość dystrybucji ramiprylatu wynosi około 500 l.¹²

Metabolizm

Ramipryl jest prawie całkowicie metabolizowany do aktywnego metabolitu ramiprylatu przez karboksyloesterazy oraz do estru diketopiperazyny, kwasu diketopiperazyny i glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu, które wszystkie są nieaktywne.¹³

Wydalanie

Po doustnym podaniu ramiprylu około 60% leku macierzystego i jego metabolitów jest wydalane z moczem, a około 40% z kałem. Lek odzyskany z kałem mogą stanowić zarówno metabolity wydalane z żółcią, jak i (lub) lek niewchłonięty. Mniej niż 2% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego ramiprylu. Metabolity są wydalane głównie przez nerki.

Stężenia ramiprylatu w osoczu zmniejszają się w sposób trójfazowy:

1. Początkowy szybki spadek, reprezentujący dystrybucję leku, ma okres półtrwania wynoszący 2-4 godziny.
2. Ze względu na silne wiązanie z ACE i powolną dysocjację od enzymu, ramiprylat wykazuje dwie fazy eliminacji:
   • Pozorna faza eliminacji z okresem półtrwania 9-18 godzin
   • Faza końcowej eliminacji z wydłużonym okresem półtrwania > 50 godzin

Oszacowano, że okres półtrwania ramiprylatu po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ramiprylu zdrowym ochotnikom wynosi od 1,1 do 4,5 godziny w fazie szybkiej początkowej dystrybucji i około 110 godzin w fazie wolnej eliminacji. Po podaniu wielokrotnych dawek ramiprylu raz na dobę, efektywny okres półtrwania stężeń ramiprylatu wynosił 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg i dłużej dla niższych dawek 1,25-2,5 mg. Ta różnica jest związana z nasycalną zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu.

Stężenia ramiprylu i ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu zwykłych dawek ramiprylu raz na dobę są osiągane po około drugim do czwartego dnia leczenia. Nie oczekuje się znaczącej kumulacji ramiprylatu po podaniu wielokrotnych dawek raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁴

Liniowość/nieliniowość

Badania wykazały, że maksymalne stężenie ramiprylatu w surowicy jest bezpośrednio związane z dawką. Stopień wchłaniania i hydrolizy ramiprylu do ramiprylatu wydaje się być podobny w zakresie dawek od 5 mg do 50 mg, ponieważ maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu było liniowo zależne od dawki ramiprylu w tym zakresie. Niewielka nieliniowość w związku między dawką a stężeniami ramiprylu i ramiprylatu w osoczu po dawkach 10 i 20 mg u zdrowych ochotników była zbyt mała, aby wskazywać na jakiekolwiek prawdopodobne znaczenie kliniczne.¹⁵

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony na skutek zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. Stężenie ramiprylu w osoczu tych pacjentów jest zwiększone. Stężenia maksymalne ramiprylatu w tej grupie pacjentów nie różnią się jednak od stężeń stwierdzanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Nerkowe wydzielanie ramiprylatu jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. W wyniku tego zwiększone stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawki na podstawie klirensu kreatyniny.¹⁷

Karmienie piersią: Po doustnym podaniu ramiprylu nie wykrywa się ramiprylu i jego metabolitu w mleku kobiecym. Jednak wpływ wielokrotnego podawania nie jest znany.¹⁸

Pacjenci w podeszłym wieku: Badanie farmakokinetyczne pojedynczej dawki przeprowadzone na ograniczonej liczbie pacjentów w podeszłym wieku wykazało, że maksymalne stężenia ramiprylatu i AUC ramiprylatu są wyższe u starszych pacjentów. Średnie stężenie maksymalne i okres półtrwania ramiprylu w surowicy były nieznacznie wyższe u osób w podeszłym wieku niż u młodszych ochotników. Również wydalanie z moczem nie różniło się u młodszych ochotników. Dane farmakokinetyczne ramiprylu i ramiprylatu u pacjentów w podeszłym wieku (65-76 lat) były podobne do odpowiadających danych u młodszych, zdrowych osób. Zgłaszano jednak również wyższe stężenia krążącego ramiprylatu u ochotników w podeszłym wieku (średni wiek 77 lat, zakres od 61 do 84 lat), pomimo pozornie prawidłowej czynności nerek, w porównaniu z młodszymi ochotnikami (w wieku od 21 do 30 lat).¹⁹

Dzieci i młodzież: Profil farmakokinetyczny ramiprylu badano u 30 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 16 lat i o masie ciała ≥10 kg, z nadciśnieniem tętniczym. Po podaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc. ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Największe stężenia ramiprylatu w osoczu uzyskiwano w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu w dużym stopniu korelował z logarytmem masy ciała (p <0,01), a także z dawką (p <0,001). W każdej z badanych grup wartość klirensu i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dziecka.

Po podaniu ramiprylu w dawce 0,05 mg/kg mc. ekspozycja u dzieci była porównywalna z ekspozycją u dorosłych po podaniu dawki 5 mg. Podanie dawki ramiprylu 0,2 mg/kg mc. powodowało ekspozycję u dzieci większą niż uzyskana u dorosłych po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 10 mg.²⁰

Pacjenci z niewydolnością serca: Farmakokinetykę ramiprylu badano u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (NYHA III-IV) po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg. Maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu wynosiło 57,0 ± 26,8 ng/ml po 1,4 godz.; t1/2 wynosił 2,4 ± 1,2 godz. Maksymalne stężenie ramiprylatu wynosiło 27,9 ± 24 ng/ml po 4,6 godz.; t1/2 dla substancji czynnej wynosił 6 ± 4,2 godz. Całkowity odzysk ramiprylu i metabolitów w moczu wynosił średnio 39 ± 17,5% w ciągu 96 godzin. U wszystkich pacjentów zaobserwowano 95% zahamowanie aktywności ACE, a u 80% zahamowanie trwało 24 godziny.

Stężenia leku i aktywnego metabolitu w osoczu były wyższe i pozostawały mierzalne dłużej, z bardziej trwałym hamowaniem aktywności ACE niż zgłaszane u zdrowych ochotników. Tworzenie aktywnego metabolitu ramiprylatu nie uległo zmniejszeniu, ale było opóźnione. Wyniki te wskazują, że dla tych pacjentów może być odpowiednia niska dawka, z zastosowaniem indywidualnego dobierania dawki, z początkowo niższymi dawkami (1,25 mg – 2,5 mg) oraz że dawki powyżej 5 mg mogą być rzadko konieczne.²¹

Rasa: Działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów konwertazy angiotensyny jest na ogół mniejsze u pacjentów rasy czarnej niż u innych ras.²²