Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Piramil Biso

Preparat Piramil Biso zawiera dwie substancje czynne – bisoprolol (w postaci fumaranu) oraz ramipryl, dla których przeprowadzono kompleksowe badania przedkliniczne oceniające ich bezpieczeństwo. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące profilu bezpieczeństwa obu składników aktywnych w warunkach laboratoryjnych.¹

Dane przedkliniczne dla bisoprololu

Standardowe badania farmakologiczne bezpieczeństwa dla bisoprololu, wraz z badaniami toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego, nie wykazały występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.²

W zakresie wpływu na reprodukcję, bisoprolol nie wykazywał negatywnego oddziaływania na płodność ani zdolności reprodukcyjne zwierząt laboratoryjnych.³

Należy jednak zaznaczyć, że w badaniach z wykorzystaniem dużych dawek bisoprololu zaobserwowano toksyczny wpływ na samice, który manifestował się poprzez:

• Zmniejszenie przyjmowania pokarmu
• Redukcję masy ciała

Ponadto, duże dawki bisoprololu wykazywały toksyczny wpływ na zarodki i płody, co objawiało się:

• Zwiększoną częstością występowania resorpcji płodu
• Zmniejszeniem masy pourodzeniowej potomstwa
• Opóźnieniem rozwoju fizycznego

Istotnym jest, że pomimo powyższych efektów toksycznych, bisoprolol nie wykazywał działania teratogennego.⁴

Dane przedkliniczne dla ramiprylu

W badaniach toksyczności ostrej po podaniu doustnym ramiprylu gryzoniom i psom nie stwierdzono niepokojących efektów toksycznych.⁵

Badania z przewlekłym doustnym podawaniem ramiprylu przeprowadzono na trzech gatunkach zwierząt laboratoryjnych: szczurach, psach i małpach. U wszystkich badanych gatunków obserwowano:

• Zaburzenia równowagi elektrolitowej
• Zmiany w obrazie krwi

Podczas podawania ramiprylu w wysokich dawkach dobowych (250 mg/kg mc.) u psów i małp zaobserwowano znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, co stanowiło wyraz aktywności farmakodynamicznej badanej substancji.⁶

Określono dawki dobowe ramiprylu, które były dobrze tolerowane (bez szkodliwych działań) przez badane gatunki zwierząt:

• Szczury: 2 mg/kg mc.
• Psy: 2,5 mg/kg mc.
• Małpy: 8 mg/kg mc.

Istotne obserwacje dotyczyły wpływu ramiprylu na nerki bardzo młodych szczurów, u których po podaniu pojedynczej dawki stwierdzono nieodwracalne uszkodzenie nerek.⁷

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzonych z użyciem ramiprylu na szczurach, królikach i małpach nie wykazano właściwości teratogennych tej substancji.⁸

Nie stwierdzono również zaburzeń płodności u szczurów obu płci podczas podawania ramiprylu.⁹

Istotne obserwacje poczyniono w zakresie wpływu na potomstwo – podawanie ramiprylu samicom szczura w czasie ciąży i laktacji w dawkach dobowych 50 mg/kg mc. lub większych powodowało u potomstwa nieodwracalne uszkodzenie nerek w postaci poszerzenia miedniczek nerkowych.¹⁰

Rozszerzone badania mutagenności, przeprowadzone z zastosowaniem różnych systemów testowych, nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych ramiprylu.¹¹

Ocena ryzyka środowiskowego

Preparat Piramil Biso zawiera bisoprolol i ramipryl jako znane substancje czynne. Przewiduje się, że produkt będzie przepisywany jako bezpośredni zamiennik indywidualnych dawek bisoprololu i ramiprylu, w związku z czym nie przewiduje się zwiększenia narażenia środowiskowego.¹²