Właściwości farmakokinetyczne
Piramil Biso 5 mg + 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Produkt leczniczy Piramil Biso zawiera dwie substancje czynne – bisoprolol (w postaci fumaranu) oraz ramipryl, których właściwości farmakokinetyczne różnią się znacząco, co ma istotne znaczenie zarówno dla ich działania klinicznego, jak i potencjalnych interakcji.¹

Bisoprolol – właściwości farmakokinetyczne

Bisoprolol – wchłanianie

Bisoprolol charakteryzuje się niemal całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego (>90%). Ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia przez wątrobę (około 10-15%), jego biodostępność po podaniu doustnym wynosi 85-90%. Maksymalne stężenie w osoczu występuje zwykle po 2-3 godzinach od podania. Po doustnym podaniu 10 mg fumaranu bisoprololu zdrowym ochotnikom na czczo, średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynoszące około 31,86 ng/ml osiągane jest po około 2 godzinach. Obecność pokarmu nie wpływa istotnie na biodostępność leku, jednak szybkość i zakres wchłaniania jelitowego mogą być zależne od pH środowiska.^{90%) z przewodu pokarmowego i, ze względu na mały efekt pierwszego przejścia przez wątrobę (około 10 – 15%), dostępność biologiczna leku po podaniu doustnym wynosi około 85 – 90%. Pokarm nie wpływa na biodostępność. Maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 2-3 godzin. […] Po doustnym podaniu 10 mg bisoprololu fumaranu zdrowym ochotnikom na czczo średnie maksymalne stężenie bisoprololu w osoczu (Cmax) wynoszące około 31,86 ng/ml zostało osiągnięte w ciągu około 2 godzin (Tmax).”>2}

Bisoprolol – dystrybucja

Objętość dystrybucji bisoprololu wynosi 3,2 l/kg masy ciała. Lek wiąże się z białkami osocza w około 30%. Badania na zwierzętach wykazały, że bisoprolol jest szybko i szeroko dystrybuowany w organizmie, jednak w niewielkim stopniu przenika przez łożysko oraz barierę krew-mózg (w mniejszym stopniu niż metoprolol i propranolol).³

Bisoprolol – metabolizm

Bisoprolol jest umiarkowanie rozpuszczalny w tłuszczach i podlega jedynie umiarkowanemu metabolizmowi wątrobowemu. W jego metabolizmie wykryto wyłącznie szlaki oksydacyjne, bez późniejszej koniugacji. Jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 do nieaktywnych metabolitów, a w mniejszym stopniu również przez CYP2D6, co nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Proces metaboliczny obejmuje O-dealkilację, po której następuje utlenianie do 3 metabolitów kwasu karboksylowego. Żaden z tych metabolitów nie wykazuje działania antagonistycznego wobec receptorów β-adrenergicznych u człowieka. Metabolizm bisoprololu nie jest stereoselektywny i nie podlega polimorfizmowi genetycznemu oksydacji typu debryzochinowego.⁴

Bisoprolol – eliminacja

Bisoprolol jest wydalany z organizmu dwiema drogami w równych proporcjach: 50% dawki jest metabolizowane przez wątrobę do nieaktywnych metabolitów, które są następnie wydalane przez nerki, a pozostałe 50% wydalane jest przez nerki w postaci niezmetabolizowanej. W kale wykryto mniej niż 2% podanej dawki. Całkowity klirens wynosi około 15 l/godz. Okres półtrwania w osoczu wynoszący 10-12 godzin zapewnia 24-godzinne działanie kliniczne po podaniu raz na dobę.⁵

W przypadku zaburzeń czynności nerek okres półtrwania bisoprololu w fazie eliminacji z osocza wydłuża się do około 18 godzin, natomiast u pacjentów z marskością wątroby do około 13 godzin.⁶

Bisoprolol – liniowość/nieliniowość

Kinetyka bisoprololu ma charakter liniowy i nie jest zależna od wieku pacjenta. Stężenia w osoczu są proporcjonalne do podanej dawki w zakresie od 5 mg do 20 mg.⁷

Bisoprolol – szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Badania u 18 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym z marskością, wykazały, że po 7 dniach leczenia bisoprololem w dawce 10 mg na dobę okres półtrwania w fazie eliminacji (T1/2) wynosił 13,5 godziny, a maksymalne stężenie w surowicy 62 μg/l (w porównaniu do 36 μg/l u zdrowych ochotników). Pomimo tych różnic, nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w parametrach farmakodynamicznych.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W badaniach obserwowano pacjentów dializowanych otrzymujących bisoprolol w dawce 2,5 mg lub 5 mg na dobę z powodu nadciśnienia tętniczego przez 12 tygodni. Okres półtrwania w fazie eliminacji (T1/2) był istotnie wydłużony w dniach bez dializy w porównaniu z grupą ochotników. U pacjentów otrzymujących dawkę 2,5 mg bisoprololu, Cmax było niemal równe wartościom obserwowanym u zdrowych ochotników otrzymujących dawkę 5 mg. Wykazano dodatnią korelację między klirensem bisoprololu po podaniu doustnym (CL/F) a klirensem kreatyniny (CLcr), co wskazuje, że czynność nerek jest istotnym czynnikiem wpływającym na zmienność międzyosobniczą farmakokinetyki bisoprololu.⁹

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetyka bisoprololu nie ulega klinicznie istotnym zmianom u osób w podeszłym wieku, dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki ze względu na wiek pacjenta.¹⁰

Pacjenci z niewydolnością serca

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (stadium III wg NYHA) stężenie bisoprololu w osoczu jest wyższe, a okres półtrwania wydłużony w porównaniu ze zdrowymi osobami. Maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi 64±21 ng/ml przy dawce dobowej 10 mg, a okres półtrwania 17±5 godzin.¹¹

Ramipryl – właściwości farmakokinetyczne

Ramipryl – wchłanianie

Po podaniu doustnym ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu jednej godziny. Wchłanianie, określone na podstawie wykrywania w moczu, wynosi co najmniej 56% i nie jest znacząco zmieniane przez obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność czynnego metabolitu, ramiprylatu, po podaniu doustnym 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Ramiprylat, będący jedynym czynnym metabolitem ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-4 godzinach od podania ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu podczas standardowego dawkowania raz na dobę osiągany jest po około czterech dniach leczenia.¹²

Ramipryl – dystrybucja

Ramipryl wiąże się z białkami surowicy w około 73%, natomiast ramiprylat w około 56%. Ramiprylat wykazuje wysokie powinowactwo do enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) i wiąże się z nim w stężeniach podobnych do enzymu, powoli ustalając równowagę. Ramipryl jest szybko usuwany z krwi i dystrybuowany do różnych tkanek organizmu, przy czym w wątrobie, nerkach i płucach obserwuje się znacznie wyższe stężenia niż we krwi. Objętość dystrybucji wynosi około 90 l, a względna objętość dystrybucji ramiprylatu około 500 l.¹³

Ramipryl – metabolizm

Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do aktywnego metabolitu ramiprylatu przez karboksyloesterazy oraz do estru diketopiperazyny, kwasu diketopiperazyny i glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu – wszystkie te metabolity, poza ramiprylinem, są nieaktywne farmakologicznie.¹⁴

Ramipryl – wydalanie

Po doustnym podaniu ramiprylu około 60% leku macierzystego i jego metabolitów jest wydalane z moczem, a około 40% z kałem. Lek odzyskany z kałem mogą stanowić zarówno metabolity wydalane z żółcią, jak i lek niewchłonięty. Mniej niż 2% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego ramiprylu. Metabolity są wydalane głównie przez nerki.¹⁵

Stężenia ramiprylatu w osoczu zmniejszają się w sposób trójfazowy. Faza początkowa, związana z dystrybucją leku, ma okres półtrwania 2-4 godziny. Ze względu na silne wiązanie z ACE i powolną dysocjację od enzymu, ramiprylat wykazuje dwie fazy eliminacji: pozorna faza eliminacji z okresem półtrwania 9-18 godzin oraz faza końcowej eliminacji z wydłużonym okresem półtrwania >50 godzin. ^{50 godzin.”>16}

Oszacowano, że okres półtrwania ramiprylatu po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ramiprylu zdrowym ochotnikom wynosi od 1,1 do 4,5 godziny w fazie szybkiej początkowej dystrybucji i około 110 godzin w fazie wolnej eliminacji. Po podaniu wielokrotnych dawek ramiprylu raz na dobę, efektywny okres półtrwania stężeń ramiprylatu wynosił 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg i był dłuższy dla niższych dawek 1,25-2,5 mg. Ta różnica jest związana z nasycalną zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu.¹⁷

Stężenia ramiprylu i ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu standardowych dawek ramiprylu raz na dobę są osiągane po około 2-4 dniach leczenia. Przy prawidłowej czynności nerek nie oczekuje się znaczącej kumulacji ramiprylatu po wielokrotnym podaniu dawek raz na dobę.¹⁸

Ramipryl – liniowość/nieliniowość

Badania wykazały, że maksymalne stężenie ramiprylatu w surowicy jest bezpośrednio związane z dawką. Stopień wchłaniania i hydrolizy ramiprylu do ramiprylatu wydaje się być podobny w zakresie dawek od 5 mg do 50 mg, ponieważ maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu wykazało liniową zależność od dawki ramiprylu w tym zakresie. Zaobserwowano niewielką nieliniowość w związku między dawką a stężeniami ramiprylu i ramiprylatu w osoczu po dawkach 10 i 20 mg u zdrowych ochotników, jednak była ona zbyt mała, aby wskazywać na jakiekolwiek prawdopodobne znaczenie kliniczne.¹⁹

Ramipryl – szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony na skutek zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. Stężenie ramiprylu w osoczu u tych pacjentów jest zwiększone, jednak stężenia maksymalne ramiprylatu nie różnią się od stężeń stwierdzanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.²⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nerkowe wydzielanie ramiprylatu jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. W wyniku tego zwiększone stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawki na podstawie klirensu kreatyniny.²¹

Karmienie piersią

Po doustnym podaniu ramiprylu nie wykrywa się ramiprylu i jego metabolitu w mleku kobiecym. Należy jednak zaznaczyć, że wpływ wielokrotnego podawania leku na obecność w mleku nie został dokładnie zbadany.²²

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne pojedynczej dawki przeprowadzone na ograniczonej liczbie pacjentów w podeszłym wieku wykazały, że maksymalne stężenia ramiprylatu i AUC ramiprylatu są wyższe u starszych pacjentów. Średnie stężenie maksymalne i okres półtrwania ramiprylu w surowicy były nieznacznie wyższe u osób starszych niż u młodszych ochotników. Wydalanie z moczem również nie różniło się znacząco pomiędzy grupami wiekowymi. Zatem dane farmakokinetyczne ramiprylu i ramiprylatu u pacjentów w wieku 65-76 lat były generalnie podobne do danych uzyskanych u młodszych, zdrowych osób.²³

W innych badaniach zgłaszano jednak wyższe stężenia krążącego ramiprylatu u ochotników w podeszłym wieku (średni wiek 77 lat, zakres 61-84 lat) pomimo pozornie prawidłowej czynności nerek, w porównaniu z młodszymi ochotnikami (w wieku 21-30 lat).²⁴

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny ramiprylu badano u 30 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 16 lat i o masie ciała ≥10 kg, z nadciśnieniem tętniczym. Po podaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg m.c. ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Największe stężenia ramiprylatu w osoczu uzyskiwano w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu wykazywał silną korelację z logarytmem masy ciała (p<0,01) oraz z dawką (p<0,001). W każdej grupie wiekowej obserwowano wzrost klirensu i objętości dystrybucji wraz z wiekiem dziecka.<sup data-drug="Piramil Biso" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Profil farmakokinetyczny ramiprylu badano u 30 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 16 lat i o masie ciała ≥10 kg, z nadciśnieniem tętniczym. Po podaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc. ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Największe stężenia ramiprylatu w osoczu uzyskiwano w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu w dużym stopniu korelował z logarytmem masy ciała (p <0,01), a także z dawką (p 25

Po podaniu ramiprylu w dawce 0,05 mg/kg m.c. ekspozycja u dzieci była porównywalna z ekspozycją u dorosłych po podaniu dawki 5 mg. Natomiast podanie dawki ramiprylu 0,2 mg/kg m.c. powodowało u dzieci ekspozycję większą niż uzyskiwana u dorosłych po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 10 mg.²⁶

Pacjenci z niewydolnością serca

Farmakokinetykę ramiprylu badano u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (NYHA III-IV) po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg. Maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu wynosiło 57,0 ± 26,8 ng/ml po 1,4 godz.; t1/2 wynosił 2,4 ± 1,2 godz. Maksymalne stężenie ramiprylatu wynosiło 27,9 ± 24 ng/ml po 4,6 godz.; t1/2 dla substancji czynnej wynosił 6 ± 4,2 godz. Całkowity odzysk ramiprylu i metabolitów w moczu wynosił średnio 39 ± 17,5% w ciągu 96 godzin.²⁷

U wszystkich pacjentów zaobserwowano 95% zahamowanie aktywności ACE, a u 80% zahamowanie utrzymywało się przez 24 godziny. Stężenia leku i aktywnego metabolitu w osoczu były wyższe i pozostawały mierzalne dłużej, z bardziej trwałym hamowaniem aktywności ACE niż to obserwowane u zdrowych ochotników. Tworzenie aktywnego metabolitu ramiprylatu nie uległo zmniejszeniu, ale było opóźnione. Wyniki te wskazują, że dla tych pacjentów może być odpowiednia niska dawka początkowa (1,25 mg – 2,5 mg) z indywidualnym dostosowaniem dawki, a dawki powyżej 5 mg mogą być rzadko konieczne.²⁸

Rasa

Działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów konwertazy angiotensyny, w tym ramiprylu, jest na ogół mniejsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras.²⁹