Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych paliperydonu

Produkt leczniczy Palifren Long zawiera palmitynian paliperydonu w postaci zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu w ampułko-strzykawce. Preparat występuje w dwóch dawkach: 100 mg paliperydonu (co odpowiada 156 mg palmitynianu paliperydonu) oraz 150 mg paliperydonu (co odpowiada 234 mg palmitynianu paliperydonu). Właściwości farmakokinetyczne tego leku charakteryzują się specyficznym profilem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, co zostało szczegółowo opisane poniżej.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Charakterystyka wchłaniania palmitynianu paliperydonu

Palmitynian paliperydonu stanowi ester palmitynowy, będący prolekiem paliperydonu. Ze względu na bardzo niską rozpuszczalność w wodzie, po wstrzyknięciu domięśniowym palmitynian paliperydonu rozpuszcza się powoli, ulegając hydrolizie do postaci aktywnej paliperydonu, który następnie wchłaniany jest do krążenia ogólnego. Po pojedynczym wstrzyknięciu domięśniowym, stężenie paliperydonu w osoczu stopniowo narasta, osiągając wartość maksymalną przy medianie czasu Tmax wynoszącej 13 dni. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, uwalnianie substancji czynnej rozpoczyna się już pierwszego dnia po podaniu i utrzymuje się przez okres co najmniej 4 miesięcy.²

Wpływ miejsca wstrzyknięcia na farmakokinetykę

Miejsce podania leku ma istotny wpływ na jego farmakokinetykę. Po wstrzyknięciu domięśniowym pojedynczych dawek w zakresie 25-150 mg do mięśnia naramiennego, obserwowano stężenie maksymalne (Cmax) wyższe o około 28% w porównaniu do wstrzyknięcia do mięśnia pośladkowego. Ta różnica jest klinicznie znacząca, dlatego zaleca się stosowanie schematu rozpoczynania leczenia obejmującego dwa początkowe wstrzyknięcia do mięśnia naramiennego dawki 150 mg w 1. dniu oraz dawki 100 mg w 8. dniu, co umożliwia szybsze osiągnięcie stężeń terapeutycznych.³

Charakterystyka uwalniania i ekspozycji

Profil uwalniania i schemat dawkowania produktu Palifren Long zostały opracowane w sposób umożliwiający utrzymanie terapeutycznych stężeń leku w organizmie. Całkowita ekspozycja na paliperydon po podaniu Palifren Long wykazuje proporcjonalność do dawki w zakresie 25-150 mg, natomiast stężenie maksymalne (Cmax) wykazuje mniejszą niż proporcjonalna zależność od dawki dla dawek przekraczających 50 mg.

W stanie stacjonarnym, średnia proporcja stężenia maksymalnego do stężenia minimalnego dla dawki 100 mg produktu Palifren Long wynosiła 1,8 po podaniu do mięśnia pośladkowego oraz 2,2 po podaniu do mięśnia naramiennego. Mediana pozornego okresu półtrwania paliperydonu po podaniu dawek z zakresu 25-150 mg wynosiła od 25 do 49 dni, co potwierdza długotrwałe działanie leku.⁴

Dostępność biologiczna i wiązanie z białkami

Całkowita dostępność biologiczna palmitynianu paliperydonu po podaniu produktu Palifren Long wynosi 100%, co jest istotną zaletą w porównaniu do wielu innych leków podawanych pozajelitowo. Po podaniu palmitynianu paliperydonu, enancjomery (+) i (-) paliperydonu ulegają wzajemnej przemianie, osiągając stosunek wartości AUC enancjomeru (+) do (-) wynoszący około 1,6-1,8. Wiązanie mieszaniny racemicznej paliperydonu z białkami osocza wynosi 74%.⁵

Metabolizm i eliminacja

Procesy metaboliczne paliperydonu

Badania farmakokinetyczne z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie paliperydonu wykazały, że tydzień po podaniu doustnym pojedynczej dawki 1 mg natychmiast uwalnianego ¹⁴C-paliperydonu, 59% dawki było wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Wskazuje to na fakt, że paliperydon nie podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. W sumie około 80% podanej dawki znakowanej radioaktywnie wykryto w moczu, a 11% w kale.⁶

Zidentyfikowano cztery główne szlaki metaboliczne in vivo:

• dealkilacja
• hydroksylacja
• odwodornienie
• odłączenie benzizoksazolu

Należy podkreślić, że żaden z tych szlaków metabolicznych nie odpowiada za przekształcenie więcej niż 6,5% podanej dawki, co potwierdza niski stopień metabolizmu paliperydonu.⁷

Udział enzymów cytochromu P450

Chociaż wyniki badań in vitro sugerowały potencjalny udział izoenzymów CYP2D6 i CYP3A4 w metabolizmie paliperydonu, badania in vivo nie dostarczyły przekonujących dowodów na ich istotną rolę w tym procesie. Analizy farmakokinetyki populacyjnej nie wykazały dostrzegalnych klinicznie różnic w klirensie paliperydonu po podaniu doustnym między osobami metabolizującymi substraty CYP2D6 w stopniu znacznym i niewielkim.⁸

Interakcje na poziomie enzymatycznym i transporterów

Badania in vitro przeprowadzone na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że paliperydon nie hamuje w znaczącym stopniu metabolizmu produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5. Dodatkowe badania in vitro ujawniły, że paliperydon jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i w dużych stężeniach wykazuje nieznaczne hamowanie tego transportera. Kliniczne znaczenie tego zjawiska nie zostało jednak określone, a dane in vivo dotyczące tego aspektu farmakokinetyki są ograniczone.⁹

Porównanie preparatów paliperydonu

Różnice między postacią iniekcyjną a doustną

Produkt Palifren Long został zaprojektowany w sposób umożliwiający dostarczanie paliperydonu przez okres miesiąca, w przeciwieństwie do paliperydonu doustnego o przedłużonym uwalnianiu, który wymaga codziennego podawania. Schemat początkowego dawkowania Palifren Long obejmujący podanie 150 mg w 1. dniu oraz 100 mg w 8. dniu do mięśnia naramiennego ma na celu szybkie osiągnięcie stężeń leku w zakresie stanu stacjonarnego, eliminując konieczność jednoczesnego stosowania preparatu doustnego.¹⁰

Całkowite stężenia paliperydonu po rozpoczęciu leczenia produktem Palifren Long mieszczą się w zakresie ekspozycji obserwowanej po podaniu doustnym dawki 6-12 mg paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu. Zastosowanie opisanego schematu początkowego dawkowania umożliwia utrzymanie zakresu ekspozycji odpowiadającego dawce doustnej 6-12 mg, nawet w dniach poprzedzających podanie kolejnej dawki (8. dzień i 36. dzień). Ze względu na różnice między profilami farmakokinetycznymi obu postaci leku, należy zachować ostrożność przy bezpośrednim porównywaniu ich właściwości farmakokinetycznych.¹¹

Wpływ czynników fizjologicznych i patologicznych

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na fakt, że paliperydon nie podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu, zaburzenia czynności wątroby mają ograniczony wpływ na jego farmakokinetykę. Mimo że nie przeprowadzono badań oceniających wpływ stosowania produktu Palifren Long u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, dostosowanie dawki nie jest wymagane u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności tego narządu.

W badaniu z udziałem pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B według klasyfikacji Child-Pugh), którym podawano doustnie paliperydon, stężenia wolnego paliperydonu w osoczu były porównywalne do stężeń obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania paliperydonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹²

Zaburzenia czynności nerek

W przeciwieństwie do zaburzeń czynności wątroby, zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na farmakokinetykę paliperydonu. Zbadano skutki podawania doustnego pojedynczej dawki paliperydonu wynoszącej 3 mg w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu pacjentom z różnym stopniem wydolności nerek. Wykazano, że eliminacja paliperydonu zmniejsza się wraz z obniżeniem szacunkowego klirensu kreatyniny.

Całkowity klirens paliperydonu ulegał redukcji o:

• średnio 32% u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl = 50 do < 80 ml/min)
• o 64% w przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (CrCl = 30 do < 50 ml/min)
• o 71% w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek (CrCl = 10 do < 30 ml/min)

Wartości te odpowiadały odpowiednio 1,5; 2,6 i 4,8-krotnemu wzrostowi ekspozycji (AUCinf) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. W oparciu o ograniczone dane dotyczące pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek, u których stosowano Palifren Long, oraz symulacje farmakokinetyczne, zaleca się odpowiednie zmniejszenie dawki w tej grupie pacjentów.¹³

Wpływ wieku

Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych zależnych od wieku pacjenta.¹⁴

Wskaźnik masy ciała i masa ciała

Badania farmakokinetyczne palmitynianu paliperydonu wykazały nieznacznie niższe stężenia paliperydonu w osoczu (o 10-20%) u pacjentów z nadwagą lub otyłych w porównaniu do pacjentów o prawidłowej masie ciała. Ta różnica może wymagać uwzględnienia przy ustalaniu dawkowania u poszczególnych pacjentów.¹⁵

Rasa

Analiza farmakokinetyki populacyjnej danych z badań dotyczących doustnego przyjmowania paliperydonu nie ujawniła zależnych od rasy różnic w farmakokinetyce paliperydonu po podaniu paliperydonu w postaci iniekcji.¹⁶

Płeć

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w parametrach farmakokinetycznych paliperydonu pomiędzy mężczyznami i kobietami.¹⁷

Palenie tytoniu

Na podstawie badań in vitro z wykorzystaniem ludzkich enzymów wątrobowych stwierdzono, że paliperydon nie jest substratem dla izoenzymu CYP1A2, co sugeruje, że palenie tytoniu nie powinno wpływać znacząco na farmakokinetykę paliperydonu. Wpływ palenia tytoniu na farmakokinetykę paliperydonu w postaci iniekcji nie był bezpośrednio badany.

Analiza farmakokinetyki populacyjnej oparta na danych z badań dotyczących doustnego paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wykazała nieznacznie mniejszą ekspozycję na paliperydon u osób palących w porównaniu do osób niepalących. Jednak różnica ta ma prawdopodobnie marginalne znaczenie kliniczne.¹⁸