Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Palifren Long

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa palmitynianu paliperydonu, substancji czynnej produktu leczniczego Palifren Long, obejmowały szereg eksperymentów na zwierzętach laboratoryjnych, które dostarczyły istotnych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych z udziałem ludzi.¹

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu

Przeprowadzone badania toksyczności po wielokrotnym podaniu domięśniowym palmitynianu paliperydonu oraz doustnym paliperydonu u szczurów i psów wykazały głównie skutki o charakterze farmakologicznym. Zaobserwowano przede wszystkim sedację oraz efekty związane z działaniem prolaktyny na gruczoły sutkowe i narządy płciowe.² W miejscu wstrzyknięcia domięśniowego palmitynianu paliperydonu u zwierząt laboratoryjnych zaobserwowano reakcję zapalną, a sporadycznie dochodziło do tworzenia się ropni.³

Badania toksyczności reprodukcyjnej

W badaniach wpływu na reprodukcję u szczurów, którym podawano doustnie rysperydon (który u szczurów i ludzi jest w znacznym stopniu metabolizowany do paliperydonu), zaobserwowano niepożądane działania na masę urodzeniową i przeżywalność potomstwa.⁴

Natomiast po domięśniowym podaniu palmitynianu paliperydonu ciężarnym samicom szczurów w dawkach do 160 mg/kg mc./dobę włącznie (co odpowiada 4,1-krotności poziomu ekspozycji u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce wynoszącej 150 mg) nie zaobserwowano embriotoksyczności ani wad rozwojowych.⁵

Warto zaznaczyć, że po podaniu ciężarnym zwierzętom innych antagonistów dopaminy obserwowano negatywny wpływ na zdolność uczenia się i rozwój motoryczny potomstwa.⁶

Badania genotoksyczności

Przeprowadzone badania genotoksyczności wykazały, że zarówno palmitynian paliperydonu, jak i paliperydon nie wykazują działania genotoksycznego.⁷ Oznacza to, że substancje te nie powodują uszkodzeń materiału genetycznego, co jest istotnym aspektem oceny bezpieczeństwa leku.

Badania karcynogenności

Przeprowadzono kompleksowe badania oceniające potencjał rakotwórczy zarówno rysperydonu (prekursora paliperydonu), jak i samego palmitynianu paliperydonu:

• W badaniach doustnie podawanego rysperydonu u szczurów i myszy zaobserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków przysadki mózgowej (u myszy), hormonalnie czynnych gruczolaków trzustki (u szczurów) oraz gruczolaków gruczołu sutkowego (u obu gatunków).⁸

Potencjał rakotwórczy domięśniowo podawanego palmitynianu paliperydonu był szczegółowo oceniany u szczurów. Badania te wykazały:

• Statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania gruczolakoraka gruczołu sutkowego u samic szczurów po dawkach 10, 30 i 60 mg/kg mc./miesiąc.⁹
• Statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania gruczolaków i nowotworów złośliwych gruczołu sutkowego u samców szczurów po dawkach 30 i 60 mg/kg mc./miesiąc, co odpowiada 1,2- oraz 2,2-krotności poziomu ekspozycji po najwyższej zalecanej u ludzi dawce wynoszącej 150 mg.¹⁰

Występowanie tych nowotworów może być związane z przedłużonym antagonizmem receptorów D2 oraz hiperprolaktynemią wywoływaną przez lek.¹¹ Należy jednak podkreślić, że znaczenie tych wyników badań dotyczących nowotworów u gryzoni w odniesieniu do potencjalnego ryzyka u ludzi jest nieznane.¹²