Właściwości farmakokinetyczne oksaliplatyny

Oksaliplatyna jest pochodną platyny stosowaną w leczeniu onkologicznym, dostępną w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji o stężeniu 5 mg/ml. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego leku, istotnych z punktu widzenia praktyki klinicznej.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Po zakończeniu dwugodzinnej infuzji oksaliplatyny, tylko 15% podanej platyny pozostaje w krążeniu układowym, natomiast pozostałe 85% szybko przenika do tkanek lub jest wydalane przez nerki. Charakterystycznym zjawiskiem jest nieodwracalne wiązanie się oksaliplatyny z krwinkami czerwonymi i białkami osocza, co powoduje, że okresy półtrwania leku w tych kompartmentach odpowiadają naturalnym okresom przemiany erytrocytów i albumin surowicy.²

Istotną obserwacją kliniczną jest brak kumulacji leku w ultrafiltracie osocza przy podawaniu w schematach 85 mg/m² co 2 tygodnie lub 130 mg/m² co 3 tygodnie. Stan równowagi stężeń w ultrafiltracie osiągany jest już po pierwszym cyklu leczenia. Zmienność parametrów farmakokinetycznych, zarówno wewnątrz- jak i międzyosobnicza, jest zasadniczo niska.³

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

Poniższa tabela przedstawia szczegółowe zestawienie parametrów farmakokinetycznych platyny w ultrafiltracie po wielokrotnym podaniu oksaliplatyny w dwóch standardowych schematach dawkowania:

Należy zwrócić uwagę, że średnie wartości AUC0-48 i wartości Cmax określano w 3. cyklu (85 mg/m²) lub w cyklu 5. (130 mg/m²). Średnie wartości AUC, Vss i CL określano w 1. cyklu. Parametry Cmax, AUC, AUC0-48, Vss i CL określano metodą analizy niekompartmentowej, natomiast wartości t½α, t½β, t½γ określano w analizie kompartmentowej (połączone dane z cykli 1-3).⁴

Metabolizm

Biotransformacja oksaliplatyny zachodzi głównie na drodze rozkładu bez udziału enzymów. Nie wykazano, aby układ cytochromu P450 uczestniczył w metabolizmie pierścienia diaminocykloheksanu (DACH). Oksaliplatyna podlega intensywnej biotransformacji w organizmie pacjenta – po zakończeniu dwugodzinnej infuzji w ultrafiltracie osocza nie stwierdza się już leku w postaci niezmienionej.⁵

W krążeniu systemowym, w późniejszym okresie po podaniu leku, wykrywane są różne cytotoksyczne produkty biotransformacji, w tym:⁶

• Monochloro-pochodne diaminocykloheksanu platyny – zachowują właściwości cytotoksyczne
• Dichloro-pochodne diaminocykloheksanu platyny – wykazują aktywność przeciwnowotworową
• Diwodzianocykloheksanowe (DACH) pochodne platyny – mają działanie cytotoksyczne
• Liczne nieaktywne związki sprzężone – nie wykazują działania przeciwnowotworowego

Eliminacja

Platyna jest eliminowana z organizmu głównie przez nerki. W ciągu pierwszych 48 godzin po podaniu leku następuje największy klirens nerkowy. Po 5 dniach od podania około 54% całkowitej dawki jest wykrywane w moczu, natomiast mniej niż 3% znajduje się w kale.⁷

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono analizę wpływu zaburzeń czynności nerek na dystrybucję oksaliplatyny u pacjentów z różnym stopniem sprawności nerek. Oksaliplatyna była podawana w dawce 85 mg/m² u pacjentów z następujących grup:⁸

• Grupa kontrolna z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny >80 mL/min, N=12)
• Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 mL/min, N=13)
• Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 mL/min, N=11)

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min, N=5) zastosowano niższą dawkę 65 mg/m².⁹

Mediana czasu ekspozycji na lek wynosiła odpowiednio 9, 4, 6 i 3 cykle w poszczególnych grupach. Dane farmakokinetyczne z pierwszego cyklu uzyskano od 11, 13, 10 i 4 pacjentów w poszczególnych grupach.¹⁰

Wpływ zaburzeń czynności nerek na parametry farmakokinetyczne

W miarę nasilenia stopnia niewydolności nerek zaobserwowano:¹¹

1. Wzrost ekspozycji na lek – zwiększenie wartości AUC oraz AUC/dawka w ultrafiltracie osocza
2. Zmniejszenie klirensu – spadek wartości klirensu całkowitego i nerkowego (CL)
3. Zmianę objętości dystrybucji – zmniejszenie objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss)

Zmiany te były szczególnie wyraźne w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹²

Estymacje punktowe (90% przedział ufności) dla stosunków wartości AUC/dawka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek wynosiły:¹³

• 1,36 (1,08; 1,71) dla pacjentów z łagodną niewydolnością nerek
• 2,34 (1,82; 3,01) dla pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek
• 4,81 (3,49; 6,64) dla pacjentów z ciężką niewydolnością nerek

Wykazano istotną korelację między klirensem kreatyniny a wydalaniem oksaliplatyny. Całkowity klirens platyny w ultrafiltracie osocza uległ zmniejszeniu o:¹⁴

• 26% u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (współczynnik 0,74; 90% CI: 0,59-0,92)
• 57% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (współczynnik 0,43; 90% CI: 0,33-0,55)
• 79% u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (współczynnik 0,21; 90% CI: 0,15-0,29)

Podobnie, klirens nerkowy platyny w ultrafiltracie osocza uległ redukcji o:¹⁵

• 30% u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek
• 65% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek
• 84% u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek

Ważną obserwacją kliniczną było wydłużenie okresu półtrwania platyny w ultrafiltracie osocza w miarę pogarszania się czynności nerek, szczególnie wyraźne u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Mimo że grupa pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek była nieliczna, dane dotyczące tej populacji mają istotne znaczenie kliniczne i powinny być brane pod uwagę przy przepisywaniu oksaliplatyny tej grupie chorych.¹⁶

Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) również ulegała zmianie w zależności od stopnia niewydolności nerek i wynosiła (współczynnik i 90% CI):¹⁷

• 0,52 (0,41; 0,65) u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek
• 0,73 (0,59; 0,91) u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek
• 0,27 (0,20; 0,36) u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek