Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania oksaliplatyny

Oksaliplatyna w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji powinna być podawana wyłącznie w specjalistycznych oddziałach onkologicznych pod nadzorem doświadczonego lekarza onkologa. Istnieje szereg istotnych zagrożeń i środków ostrożności, które należy uwzględnić podczas planowania terapii pacjenta tym lekiem cytotoksycznym.¹

Zaburzenia czynności nerek

Pacjenci z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek wymagają szczególnego monitorowania pod kątem wystąpienia działań niepożądanych. W tych przypadkach dawkowanie leku należy modyfikować w zależności od obserwowanych objawów toksyczności.²

Reakcje nadwrażliwości

Szczególnej obserwacji wymagają pacjenci, u których wywiad wskazuje na wcześniejsze reakcje alergiczne na związki platyny. W przypadku pojawienia się objawów anafilaksji konieczne jest natychmiastowe przerwanie infuzji i wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego. Należy pamiętać, że ponowne podanie oksaliplatyny takim pacjentom jest bezwzględnie przeciwwskazane. Ważne jest również uwzględnienie możliwości krzyżowych reakcji nadwrażliwości, które były raportowane przy stosowaniu wszystkich związków platyny, i mogą mieć potencjalnie śmiertelny przebieg.³

W sytuacji wynaczynienia oksaliplatyny należy bezzwłocznie przerwać wlew i rozpocząć standardowe miejscowe leczenie objawowe.⁴

Neurotoksyczność

Objawy toksycznego działania oksaliplatyny na układ nerwowy wymagają ścisłego monitorowania, zwłaszcza gdy pacjent otrzymuje jednocześnie inne produkty lecznicze o działaniu neurotoksycznym. Przed każdym podaniem oksaliplatyny konieczne jest wykonanie badania neurologicznego, które należy następnie regularnie powtarzać.⁵

U pacjentów, u których pojawią się ostre zaburzenia czucia w krtani i gardle podczas standardowej 2-godzinnej infuzji lub w ciągu kilku godzin po jej zakończeniu, następną infuzję oksaliplatyny należy wydłużyć do 6 godzin.⁶

Neuropatia obwodowa

W przypadku wystąpienia objawów neurologicznych (parestezje, zaburzenia czucia) konieczne jest dostosowanie dawki oksaliplatyny według następujących zasad:⁷

• Jeśli objawy utrzymują się dłużej niż siedem dni i są uciążliwe, następną dawkę oksaliplatyny należy zredukować z 85 do 65 mg/m² (w leczeniu raka z przerzutami) lub do 75 mg/m² (w leczeniu uzupełniającym).⁸
• Jeśli parestezje bez zaburzeń czynnościowych utrzymują się do następnego cyklu chemioterapii, kolejną dawkę oksaliplatyny należy zmniejszyć z 85 do 65 mg/m² (w leczeniu raka z przerzutami) lub do 75 mg/m² (w leczeniu uzupełniającym).⁹
• Jeśli parestezje z zaburzeniami czynnościowymi utrzymują się do następnego cyklu chemioterapii, stosowanie oksaliplatyny należy przerwać.¹⁰
• Jeśli wymienione objawy ustępują po przerwaniu stosowania oksaliplatyny, można rozważyć wznowienie leczenia.¹¹

Pacjenci powinni być poinformowani, że objawy obwodowej neuropatii czuciowej mogą utrzymywać się po zakończeniu leczenia. Miejscowe parestezje o umiarkowanym nasileniu lub parestezje zaburzające funkcjonowanie pacjenta mogą utrzymywać się nawet do 3 lat po zakończeniu stosowania oksaliplatyny w terapii adiuwantowej.¹²

Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS)

U pacjentów otrzymujących oksaliplatynę w chemioterapii skojarzonej raportowano przypadki zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS, znany również jako PRES – zespół tylnej odwracalnej encefalopatii). Jest to rzadki, odwracalny, szybko rozwijający się stan neurologiczny, który może objawiać się napadami drgawkowymi, nadciśnieniem tętniczym, bólem głowy, uczuciem splątania, ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia oraz zaburzeniami neurologicznymi. Rozpoznanie RPLS należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu, najlepiej za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI).¹³

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, odwodnienie i zmiany hematologiczne

Działanie toksyczne oksaliplatyny na przewód pokarmowy, przejawiające się nudnościami i wymiotami, wymaga profilaktycznego i/lub terapeutycznego podawania leków przeciwwymiotnych.¹⁴

Ciężka biegunka lub wymioty, zwłaszcza gdy oksaliplatyna jest podawana w skojarzeniu z 5-fluorouracylem, mogą prowadzić do odwodnienia, porażennej niedrożności jelit, innej niedrożności jelit, hipokaliemii, kwasicy metabolicznej i zaburzeń czynności nerek.¹⁵

Podczas leczenia oksaliplatyną opisywano przypadki niedokrwienia jelit, w tym przypadki śmiertelne. W razie wystąpienia niedokrwienia jelit konieczne jest przerwanie podawania leku i wdrożenie odpowiedniego leczenia.¹⁶

W przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej (liczba neutrofilów < 1,5 x 10⁹/L lub liczba płytek < 50 x 10⁹/L), należy opóźnić podanie kolejnego cyklu chemioterapii do czasu normalizacji parametrów hematologicznych. Przed rozpoczęciem leczenia oraz przed każdym kolejnym cyklem należy wykonać pełną morfologię krwi z różnicowaniem białych krwinek.¹⁷

Mielosupresja może być bardziej nasilona w przypadku stosowania skojarzonej chemioterapii. Pacjenci z ciężką i utrzymującą się mielosupresją są narażeni na duże ryzyko powikłań infekcyjnych. U chorych leczonych oksaliplatyną raportowano posocznicę, posocznicę z neutropenią i wstrząs septyczny, łącznie z przypadkami śmiertelnymi. W przypadku wystąpienia tych powikłań leczenie oksaliplatyną należy przerwać.¹⁸

Należy poinformować pacjentów o ryzyku wystąpienia biegunki, wymiotów, zapalenia błon śluzowych i/lub zapalenia jamy ustnej oraz neutropenii po podaniu oksaliplatyny i 5-fluorouracylu, aby w przypadku pojawienia się tych objawów mogli niezwłocznie skontaktować się z lekarzem prowadzącym w celu wdrożenia odpowiedniego leczenia.¹⁹

W przypadku wystąpienia zapalenia błon śluzowych i/lub zapalenia jamy ustnej (z neutropenią lub bez) należy odroczyć podanie kolejnego cyklu leczenia do ustąpienia objawów do stopnia 1. lub mniejszego i/lub do czasu, gdy liczba neutrofilów osiągnie wartość ≥ 1,5 x 10⁹/L.²⁰

Przy stosowaniu oksaliplatyny w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (z kwasem folinowym lub bez) należy przestrzegać zasad modyfikowania dawek zgodnie z objawami toksyczności 5-fluorouracylu.²¹

W razie wystąpienia następujących powikłań należy zmniejszyć dawkę oksaliplatyny z 85 do 65 mg/m² (w leczeniu raka jelita grubego z przerzutami) lub do 75 mg/m² (w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy):²²

• Biegunka stopnia 4.
• Neutropenia stopnia 3. do 4. (liczba neutrofilów < 1,0 x 10⁹/L)
• Gorączka neutropeniczna (gorączka nieznanego pochodzenia bez klinicznie lub mikrobiologicznie potwierdzonego zakażenia, z bezwzględną liczbą neutrofili < 1,0 x 10⁹/L, temperaturą > 38,3°C lub temperaturą > 38°C utrzymującą się przez ponad jedną godzinę)
• Małopłytkowość stopnia 3. do 4. (liczba płytek krwi < 50 x 10⁹/L)

Analogicznie należy również zmniejszyć dawkę 5-fluorouracylu.

Wpływ na układ oddechowy

Jeśli pojawią się niewyjaśnione objawy ze strony układu oddechowego, takie jak suchy kaszel, duszność, trzeszczenia lub nacieki w płucach widoczne w badaniu radiologicznym, należy przerwać podawanie oksaliplatyny do czasu przeprowadzenia dalszych badań płuc, które wykluczą obecność choroby śródmiąższowej płuc.²³

Zaburzenia krwi

Zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS) jest zagrażającym życiu działaniem niepożądanym oksaliplatyny (częstość nieznana). W przypadku pierwszych objawów niedokrwistości hemolitycznej typu mikroangiopatii, takich jak szybko spadające stężenie hemoglobiny z towarzyszącą małopłytkowością, zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy, azotu mocznikowego lub dehydrogenazy mleczanowej (LDH) we krwi, leczenie oksaliplatyną należy przerwać. Niewydolność nerek może być nieodwracalna po przerwaniu leczenia i może być konieczne zastosowanie dializoterapii.²⁴

W trakcie leczenia oksaliplatyną raportowano przypadki rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC), w tym przypadki śmiertelne. Jeśli wystąpi DIC, należy przerwać podawanie oksaliplatyny i zastosować odpowiednie leczenie. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów ze schorzeniami sprzyjającymi DIC, takimi jak infekcje, posocznica itp.²⁵

Wydłużenie odstępu QT

Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym zaburzeń typu Torsade de Pointes, które mogą zagrażać życiu pacjenta. Odstęp QT należy regularnie kontrolować zarówno przed, jak i po podaniu oksaliplatyny.²⁶

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów:

• z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie lub ze skłonnością do takiego wydłużenia
• przyjmujących leki wydłużające odstęp QT
• z zaburzeniami elektrolitowymi (hipokaliemia, hipokalcemia, hipomagnezemia)

W przypadku stwierdzenia wydłużenia odstępu QT, leczenie oksaliplatyną należy przerwać.²⁷

Rabdomioliza

U pacjentów leczonych oksaliplatyną opisywano przypadki rabdomiolizy, w tym zakończone zgonem. Jeśli wystąpią objawy takie jak ból mięśni i obrzęk z towarzyszącym osłabieniem, gorączką lub przyciemnieniem moczu, leczenie oksaliplatyną należy przerwać. W przypadku potwierdzenia rabdomiolizy konieczne jest wdrożenie odpowiedniego postępowania.²⁸

Zaleca się szczególną ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania oksaliplatyny i innych leków, które mogą być związane z wystąpieniem rabdomiolizy.²⁹

Wrzody żołądkowo-jelitowe

Leczenie oksaliplatyną może prowadzić do powstania wrzodów żołądkowo-jelitowych oraz potencjalnych powikłań, takich jak krwawienie z przewodu pokarmowego i perforacja, które mogą prowadzić do zgonu. W przypadku wystąpienia wrzodów żołądkowo-jelitowych należy przerwać terapię oksaliplatyną i zastosować odpowiednie leczenie.³⁰

Działanie immunosupresyjne i zwiększenie ryzyka infekcji

Podawanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z obniżoną odpornością wskutek stosowania chemioterapii może prowadzić do ciężkich, potencjalnie śmiertelnych zakażeń. Pacjentom otrzymującym oksaliplatynę nie należy podawać szczepionek zawierających żywe drobnoustroje. Można natomiast stosować szczepionki zabite lub inaktywowane, jednak odpowiedź immunologiczna na takie szczepionki może być osłabiona.³¹

Wpływ na wątrobę

W przypadku nieprawidłowych wyników testów wątrobowych lub nadciśnienia wrotnego, które nie jest ewidentnie związane z obecnością przerzutów w wątrobie, należy rozważyć rzadko występujące zaburzenia naczyń wątrobowych wywołane działaniem leku.³²

Ciąża i płodność

Oksaliplatyna nie powinna być stosowana u kobiet w ciąży.³³

Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne oksaliplatyny stwierdzone w badaniach przedklinicznych, zaleca się:

• Mężczyznom leczonym oksaliplatyną, aby nie planowali poczęcia dziecka podczas terapii i przez 6 miesięcy po jej zakończeniu.
• Mężczyznom rozważającym ojcostwo, aby przed rozpoczęciem leczenia zasięgnęli porady dotyczącej możliwości zamrożenia nasienia, gdyż oksaliplatyna może powodować nieodwracalne upośledzenie płodności.
• Kobietom, aby nie zachodziły w ciążę podczas leczenia oksaliplatyną i stosowały skuteczną antykoncepcję.³⁴

Inne ostrzeżenia

Podanie oksaliplatyny dootrzewnowo (niezarejestrowana droga podania) może prowadzić do krwawienia do jamy otrzewnej.³⁵