Właściwości farmakodynamiczne oksaliplatyny

Oksaliplatyna (Oxaliplatin Kalceks, 5 mg/mL) należy do grupy farmakoterapeutycznej pozostałych leków przeciwnowotworowych, pochodnych platyny (kod ATC: L01XA03). Jest substancją o szerokim spektrum działania przeciwnowotworowego, wykazującą znaczącą skuteczność kliniczną, szczególnie w leczeniu raka okrężnicy i odbytnicy.¹

Mechanizm działania

Oksaliplatyna stanowi innowacyjną pochodną platyny, w której atom platyny tworzy kompleks z 1,2-diaminocykloheksanem („DACH”) oraz grupą szczawianową. Jest pojedynczym enancjomerem o strukturze chemicznej (SP-4-2)-[(1R,2R)-cykloheksano-1,2-diamino-kN, kN’][etanedioato(2-)-kO1, kO2] platyny.²

Pomimo, że mechanizm działania oksaliplatyny nie został w pełni wyjaśniony, badania wykazały, że pochodne uwodnione powstające w procesie biotransformacji leku oddziałują z DNA. W wyniku tego powstają wewnątrz- i międzyłańcuchowe połączenia krzyżowe, które zakłócają syntezę DNA, prowadząc do działania cytotoksycznego i przeciwnowotworowego.³

W badaniach in vitro oksaliplatyna wykazuje szerokie spektrum działania cytotoksycznego oraz aktywność przeciwnowotworową in vivo w różnych układach modelowych guzów, w tym modelach raka okrężnicy i odbytnicy u człowieka. Co istotne, lek wykazuje również aktywność zarówno in vitro, jak i in vivo w różnych modelach opornych na cisplatynę, co świadczy o jego potencjale w przezwyciężaniu oporności na inne pochodne platyny.⁴

Szczególnie istotną cechą farmakodynamiczną oksaliplatyny jest jej synergistyczne działanie cytotoksyczne w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5-FU), co stanowi podstawę wielu schematów leczenia.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna oksaliplatyny została potwierdzona w szeregu badań klinicznych, z których najistotniejsze obejmowały trzy badania z udziałem pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami, gdzie stosowano oksaliplatynę w dawce 85 mg/m² co dwa tygodnie w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym (5-FU/FA).⁶

Badania kliniczne w leczeniu zaawansowanego raka jelita grubego

W ramach oceny skuteczności oksaliplatyny przeprowadzono następujące kluczowe badania kliniczne:⁷

• Badanie EFC2962 – dwuramienne, porównawcze randomizowane badanie III fazy w leczeniu pierwszego rzutu z udziałem 420 pacjentów, otrzymujących albo jedynie 5-FU/FA (LV5FU2, N=210), albo oksaliplatynę w skojarzeniu z 5-FU/FA (FOLFOX4, N=210)
• Badanie EFC4584 – trójramienne badanie III fazy z udziałem 821 pacjentów opornych na wcześniejsze leczenie irynotekanem (CPT-11) w skojarzeniu z 5-FU/FA, w którym podawano albo jedynie 5-FU/FA (LV5FU2, N=275), oksaliplatynę w monoterapii (N=275) lub oksaliplatynę w skojarzeniu z 5-FU/FA (FOLFOX4, N=271)
• Badanie EFC2964 – badanie II fazy bez grupy kontrolnej, w którym 57 pacjentom opornym na leczenie samym 5-FU/FA podawano oksaliplatynę w skojarzeniu z 5-FU/FA (FOLFOX4)⁸

Wyniki badań EFC2962 (leczenie pierwszego rzutu) oraz EFC4584 (pacjenci wcześniej leczeni) wykazały znacznie wyższy wskaźnik odpowiedzi i wydłużony czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS)/czas do wystąpienia progresji (TTP) w przypadku stosowania oksaliplatyny w skojarzeniu z 5-FU/FA w porównaniu do leczenia wyłącznie 5-FU/FA. Należy jednak zaznaczyć, że w badaniu EFC4584 z udziałem pacjentów opornych na wcześniejszą terapię, nie uzyskano statystycznie znamiennej różnicy w medianie czasu przeżycia całkowitego (OS) pomiędzy grupą otrzymującą oksaliplatynę w skojarzeniu a grupą otrzymującą jedynie 5-FU/FA.⁹

Wskaźniki odpowiedzi na leczenie

Dane przedstawiają wskaźniki odpowiedzi (%) z 95% przedziałem ufności, ocenione w ramach niezależnej oceny radiologicznej w analizie populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT).<sup data-drug="Oxaliplatin Kalceks" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wskaźniki odpowiedzi po stosowaniu FOLFOX4 w porównaniu z LV5FU2

Wskaźnik odpowiedzi, % (95% przedział ufności)

Niezależna ocena radiologiczna

LV5FU2 FOLFOX4 Oksaliplatyna w monoterapii

analizy populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. intention-to-treat, ITT)

Leczenie pierwszego rzutu EFC2962

Ocena odpowiedzi co 8 tygodni

22 (16-27) 49 (42-56) Nie dotyczy

wartość P = 0,0001

Pacjenci wcześniej leczeni EFC4584 (oporni na CPT-11 + 5-FU/FA)

Ocena odpowiedzi co 6 tygodni

0,7 (0,0-2,7) 11,1 (7,6-15,5) 1,1 (0,2-3,2)

wartość P 10

Przeżycie wolne od progresji choroby

Przedstawione dane to mediana czasu PFS/TTP w miesiącach z 95% przedziałem ufności, na podstawie niezależnej oceny radiologicznej w analizie populacji ITT.<sup data-drug="Oxaliplatin Kalceks" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (ang. Progression Free Survival, PFS)/mediana czasu do wystąpienia progresji (ang. Time to Progression, TTP) FOLFOX4 w porównaniu z LV5FU2

Mediana PFS/TTP miesiące (95% przedział ufności)

Niezależna ocena radiologiczna

analizy populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT)

LV5FU2 FOLFOX4 Oksaliplatyna w monoterapii

Leczenie pierwszego rzutu EFC2962 (PFS)

6,0 (5,5-6,5) 8,2 (7,2-8,8) Nie dotyczy

Wartość P (log-rank) = 0,0003

Pacjenci wcześniej leczeni EFC4584 (oporni na CPT-11 + 5-FU/FA)

2,6 (1,8-2,9) 5,3 (4,7-6,1) 2,1 (1,6-2,7)

Wartość P (log-rank) 11

Przeżycie całkowite

Przedstawione dane to mediana czasu przeżycia całkowitego w miesiącach z 95% przedziałem ufności, w analizie populacji ITT.¹²

Wpływ na objawy związane z chorobą

W badaniu EFC4584 z udziałem pacjentów wcześniej leczonych innymi lekami przeciwnowotworowymi, zaobserwowano znamiennie wyższy odsetek pacjentów, u których nastąpiła znacząca poprawa dotycząca objawów związanych z chorobą po zastosowaniu leczenia oksaliplatyną w skojarzeniu z 5-FU/FA (27,7%) w porównaniu z pacjentami, którym podawano jedynie 5-FU/FA (14,6%, p=0,0033).¹³

Z kolei w badaniu EFC2962 u pacjentów nieleczonych wcześniej, nie stwierdzono statystycznie znamiennej różnicy pomiędzy grupami pod względem jakości życia. Wskaźniki jakości życia w odniesieniu do ogólnego stanu zdrowia i bólu były na ogół lepsze w grupie kontrolnej, natomiast gorsze w odniesieniu do nudności i wymiotów w grupie otrzymującej oksaliplatynę.¹⁴

Leczenie uzupełniające raka okrężnicy

W badaniu III fazy MOSAIC (EFC3313), 2246 pacjentów (899 w stadium II/Duke B2 i 1347 w stadium III/Duke C) po całkowitej resekcji guza okrężnicy zostało zrandomizowanych do grup otrzymujących albo 5-FU/FA (LV5FU2, N=1123, B2/C=448/675) lub oksaliplatynę w skojarzeniu z 5-FU/FA (FOLFOX4, N=1123, B2/C=451/672).¹⁵

Badanie wykazało ogólną znamienną korzyść w zakresie przeżycia 3-letniego bez objawów choroby (DFS) w grupie pacjentów przyjmujących schemat FOLFOX4 (78,7%, 95% CI: 76,2-81,1) w porównaniu do stosowania jedynie LV5FU2 (73,3%, 95% CI: 70,6-75,9). Współczynnik ryzyka wyniósł 0,76 (95% CI: 0,64-0,89), ze stratyfikowanym testem log-rank P=0,0008.¹⁶

Analizując dane z podziałem na stadia zaawansowania choroby, uzyskano następujące rezultaty:

Mediana okresu obserwacji wynosiła 44,2 miesięcy (wszyscy pacjenci byli obserwowani przez co najmniej 3 lata).¹⁷

Przeżycie całkowite w leczeniu uzupełniającym

W czasie analizy 3-letniego przeżycia bez objawów choroby w badaniu MOSAIC, które stanowiło pierwszorzędowy punkt końcowy, stwierdzono, że 85,1% pacjentów w grupie FOLFOX4 pozostawało przy życiu w porównaniu do 83,8% w grupie LV5FU2. Oznacza to ogólne zmniejszenie ryzyka zgonu o 10% na korzyść schematu FOLFOX4, choć różnica ta nie była statystycznie znamienna (współczynnik ryzyka = 0,90).¹⁸

Analizując przeżycie całkowite w zależności od stadium choroby, wskaźniki wyniosły:¹⁹

• W stadium II (Duke B2): 92,2% dla FOLFOX4 w porównaniu z 92,4% dla LV5FU2 (współczynnik ryzyka = 1,01)
• W stadium III (Duke C): 80,4% dla FOLFOX4 w porównaniu z 78,1% dla LV5FU2 (współczynnik ryzyka = 0,87)

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Oksaliplatyna w monoterapii została oceniona w populacji pediatrycznej w czterech badaniach klinicznych: dwóch badaniach I fazy (69 pacjentów) i dwóch badaniach II fazy (166 pacjentów). Łącznie przebadano 235 pacjentów z guzem litym w wieku od 7 miesięcy do 22 lat. Oba badania II fazy zostały wstrzymane ze względu na brak odpowiedzi guza na leczenie, a skuteczność oksaliplatyny w populacji dzieci i młodzieży nie została ostatecznie ustalona.²⁰