Właściwości farmakokinetyczne lanreotydu

Lanreotyd, jako substancja aktywna produktu Myrelez, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego zastosowanie kliniczne. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych lanreotydu na podstawie badań klinicznych w różnych populacjach pacjentów.¹

Parametry po podaniu dożylnym

Po dożylnym podaniu lanreotydu zdrowym ochotnikom zaobserwowano charakterystyczne parametry farmakokinetyczne. Dystrybucja pozanaczyniowa leku jest ograniczona, z objętością dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 16,1 l. Całkowity klirens lanreotydu osiąga wartość 23,7 l/h, przy końcowym okresie półtrwania wynoszącym 1,14 godziny i średnim czasie pozostawania lanreotydu w organizmie równym 0,68 godziny.²

Wydalanie

Badania oceniające wydalanie lanreotydu wskazują na specyficzną drogę eliminacji tej substancji. Mniej niż 5% lanreotydu jest wydalane z moczem, natomiast mniej niż 0,5% eliminowane jest z kałem. Te dane wskazują na bardzo ograniczone wydalanie lanreotydu z żółcią.³

Parametry po głębokiej iniekcji podskórnej

Po głębokim podskórnym podaniu lanreotydu w dawkach 60, 90 i 120 mg zdrowym ochotnikom obserwowano charakterystyczny wzrost stężenia leku w surowicy. Maksymalne stężenia (Cmax) osiągały wartości odpowiednio 4,25, 8,39 i 6,79 ng/ml. Stężenia szczytowe były osiągane w pierwszym dniu po podaniu, odpowiednio po 8, 12 i 7 godzinach (wartości średnie). Po osiągnięciu maksymalnych stężeń lanreotydu w surowicy, wartości te zmniejszają się powoli według kinetyki pierwszego rzędu, przy czym połowiczy okres końcowej eliminacji wynosi odpowiednio 23,3, 27,4 i 30,1 dni. Po 4 tygodniach od podania produktu średnie stężenia lanreotydu w surowicy wynoszą 0,9, 1,11 i 1,69 ng/ml. Biodostępność bezwzględna lanreotydu dla poszczególnych dawek wynosi odpowiednio 73,4%, 69,0% i 78,4%.⁴

W alternatywnym badaniu po głębokim podskórnym podaniu lanreotydu w dawkach 60, 90 i 120 mg zdrowym ochotnikom zaobserwowano odmienne wartości maksymalnych stężeń w surowicy, wynoszące odpowiednio 1,6, 3,5 i 3,1 ng/ml. Takie wartości Cmax były osiągane w pierwszym dniu po podaniu leku po 6, 6 i 24 godzinach. Od szczytowych stężeń lanreotydu w surowicy jego stężenia zmniejszają się powoli według kinetyki pierwszego rzędu. Po 4 tygodniach od podania średnie stężenia lanreotydu w surowicy wynosiły odpowiednio 0,7, 1,0 i 1,4 ng/ml.⁵

Farmakokinetyka w stanie stacjonarnym

Stan stacjonarny lanreotydu zostaje osiągnięty przeciętnie po podaniu 4 iniekcji w odstępach 4-tygodniowych. W stanie stacjonarnym, po podaniu powtarzanych dawek co 4 tygodnie, przeciętne wartości maksymalnego stężenia (Cmax) wynoszą 3,8, 5,7 i 7,7 ng/ml odpowiednio dla dawek 60, 90 i 120 mg. Przeciętne wartości minimalnego stężenia (Cmin) wynoszą odpowiednio 1,8, 2,5 i 3,8 ng/ml. Wskaźnik fluktuacji „peak trough” jest umiarkowany i mieści się w zakresie od 81 do 108%.⁶

Liniowa kinetyka uwalniania

U pacjentów z akromegalią obserwowano liniową kinetykę uwalniania lanreotydu po głębokim podskórnym podaniu produktu w dawkach 60, 90 i 120 mg.⁷

Warto podkreślić, że najniższe stężenie lanreotydu w surowicy uzyskane po trzech głębokich podskórnych podaniach lanreotydu w dawce 60 mg, 90 mg, 120 mg, podawanych co 28 dni, jest podobne do najniższego stężenia lanreotydu uzyskanego u chorych na akromegalię wcześniej leczonych domięśniowym podaniem lanreotydu 30 mg w postaci mikrocząsteczek o przedłużonym uwalnianiu odpowiednio co 14, 10, 7 dni.⁸

Farmakokinetyka u pacjentów z GEP-NET

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej obejmującej 290 pacjentów z guzami GEP-NET przyjmujących lanreotyd w dawce 120 mg, obserwowano charakterystyczne szybkie uwalnianie początkowe ze średnimi wartościami Cmax wynoszącymi 7,49 ± 7,58 ng/ml już w pierwszym dniu po wykonaniu jednej iniekcji. Stężenia w fazie stacjonarnej były osiągane po wykonaniu 5 iniekcji lanreotydu 120 mg co 28 dni i utrzymywały się aż do końcowej oceny (maksymalnie 96 tygodni po pierwszej iniekcji). W stanie stacjonarnym średnie wartości Cmax wynosiły 13,9 ± 7,44 ng/ml, a średnie minimalne stężenia w surowicy osiągały poziom 6,56 ± 1,99 ng/ml. Średni pozorny okres półtrwania wynosił 49,8 ± 28,0 dni.⁹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek i wątroby

U osób z ciężką niewydolnością nerek stwierdza się istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych lanreotydu. Obserwuje się około 2-krotny spadek całkowitego klirensu lanreotydu w surowicy, co w konsekwencji prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania i zwiększenia wartości AUC.¹⁰

U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby obserwuje się redukcję klirensu lanreotydu o około 30%. Dodatkowo, u osób z niewydolnością wątroby o wszystkich stopniach zaawansowania wzrasta objętość dystrybucji oraz średni czas obecności leku w organizmie.¹¹

Warto podkreślić, że w populacyjnej analizie farmakokinetycznej pacjentów z guzami GEP-NET, w tym 165 osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (odpowiednio 106 i 59 pacjentów) leczonych lanreotydem, nie zaobserwowano wpływu na klirens lanreotydu. Nie prowadzono badań u pacjentów z guzami GEP-NET z ciężką niewydolnością nerek.¹²

Nie prowadzono badań u pacjentów z guzami GEP-NET z niewydolnością wątroby wg klasyfikacji Child-Pugh.¹³

Pomimo obserwowanych zmian w farmakokinetyce lanreotydu u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby, nie jest konieczna modyfikacja dawki początkowej. Jest to spowodowane faktem, że oczekiwane stężenia lanreotydu w surowicy w tych populacjach mieszczą się w zakresie bezpiecznie tolerowanym przez osoby zdrowe.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania oraz średniego czasu obecności lanreotydu w organizmie w porównaniu do młodych, zdrowych osób. Podobnie jak w przypadku pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby, nie jest konieczna modyfikacja dawki początkowej lanreotydu, ponieważ oczekiwane stężenia leku w surowicy mieszczą się w zakresie bezpiecznie tolerowanym przez osoby zdrowe.¹⁵

Należy zaznaczyć, że w populacyjnej analizie farmakokinetycznej pacjentów z guzami GEP-NET, obejmującej 122 osoby w wieku 65-85 lat, nie zaobserwowano wpływu wieku na klirens i objętość dystrybucji lanreotydu.¹⁶

Podsumowanie danych farmakokinetycznych

U pacjentów z guzami GEP-NET przyjmujących lanreotyd w dawce 120 mg obserwowano specyficzny profil farmakokinetyczny z następującymi parametrami w stanie stacjonarnym:¹⁷

• Średnie wartości Cmax: 13,9 ± 7,44 ng/ml
• Średnie minimalne stężenia w surowicy: 6,56 ± 1,99 ng/ml
• Średni pozorny okres półtrwania: 49,8 ± 28,0 dni
• Osiągnięcie stanu stacjonarnego: po 5 iniekcjach podawanych co 28 dni