Właściwości farmakokinetyczne
Lacosamide Intas 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne lakozamidu

Lakozamid charakteryzuje się zoptymalizowanym profilem farmakokinetycznym, który zapewnia przewidywalną odpowiedź terapeutyczną oraz ułatwia dostosowanie dawkowania. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem najważniejszych aspektów procesu ADME (absorpcja, dystrybucja, metabolizm, eliminacja).¹

Absorpcja leku

Po podaniu doustnym lakozamid wykazuje szybką i całkowitą absorpcję. Biodostępność lakozamidu po podaniu doustnym w postaci tabletek wynosi niemal 100%, co świadczy o doskonałej charakterystyce wchłaniania. Stężenie maksymalne (Cmax) niezmienionego lakozamidu w osoczu osiągane jest stosunkowo szybko, w czasie od 0,5 do 4 godzin po przyjęciu leku. Warto podkreślić, że tabletki powlekane oraz syrop doustny lakozamidu wykazują biorównoważność. Co istotne z praktycznego punktu widzenia, spożywanie pokarmu nie wpływa na szybkość ani stopień wchłaniania substancji czynnej.²

Dystrybucja w organizmie

Lakozamid charakteryzuje się stosunkowo niewielką objętością dystrybucji, wynoszącą około 0,6 l/kg, co sugeruje ograniczoną dystrybucję do tkanek. Lek w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza – mniej niż 15% cząsteczek lakozamidu ulega wiązaniu. Ta właściwość minimalizuje ryzyko interakcji z innymi lekami na poziomie wypierania z połączeń białkowych.³

Metabolizm i przemiany biochemiczne

Lakozamid podlega złożonym procesom biotransformacji, choć jego profil metaboliczny nie został dotychczas w pełni scharakteryzowany. Z całkowitej podanej dawki leku około 95% wydalane jest z moczem w postaci lakozamidu oraz jego metabolitów, co wskazuje na dominującą rolę eliminacji nerkowej.⁴

Główne produkty biotransformacji lakozamidu to:

• Niezmieniony lakozamid – stanowiący około 40% dawki wydalanej z moczem
• Metabolit O-desmetylowy – stanowiący mniej niż 30% dawki, bez znanego działania farmakologicznego. Jego stężenie w osoczu osiąga wartość około 15% stężenia związku macierzystego
• Frakcja polarna (pochodne seryny) – stanowiąca około 20% związków w moczu, wykrywana jedynie w nieznacznych ilościach (0-2%) w osoczu niektórych pacjentów
• Inne metabolity – występujące w niewielkich ilościach (0,5-2%) w moczu

⁵

Badania in vitro sugerują udział enzymów CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 w katalizowaniu powstawania metabolitu O-desmetylowego, jednak badania in vivo nie potwierdziły dominującej roli któregokolwiek z tych enzymów. Znaczenie szlaku metabolicznego z udziałem CYP2C19 jest prawdopodobnie niewielkie, o czym świadczy brak istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na lakozamid pomiędzy osobami z aktywnym i nieaktywnym enzymem CYP2C19 oraz brak interakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19).⁶

Eliminacja i wydalanie

Lakozamid jest eliminowany z organizmu głównie drogą nerkową, zarówno w postaci niezmienionej, jak i w formie metabolitów. Po podaniu znakowanego radioizotopem lakozamidu, około 95% radioaktywności wykryto w moczu, a jedynie poniżej 0,5% w kale. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 13 godzin, co uzasadnia dawkowanie leku dwa razy na dobę.⁷

Farmakokinetyka lakozamidu wykazuje cechy korzystne z punktu widzenia klinicznego:

• Jest proporcjonalna do dawki
• Pozostaje niezmienna w czasie
• Charakteryzuje się małą zmiennością między- i wewnątrzosobniczą

⁸

Stan stacjonarny w osoczu osiągany jest po 3 dniach regularnego stosowania leku dwa razy na dobę. Stężenie w osoczu zwiększa się przy współczynniku kumulacji wynoszącym około 2. Warto zauważyć, że stężenie lakozamidu w osoczu po podaniu jednorazowej dawki nasycającej wynoszącej 200 mg jest zbliżone do stężenia w stanie stacjonarnym uzyskiwanego po zastosowaniu dawki 100 mg dwa razy na dobę.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Wpływ płci

Badania kliniczne wykazały, że płeć nie ma istotnego klinicznie wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu. Oznacza to, że u mężczyzn i kobiet można stosować ten sam schemat dawkowania bez konieczności modyfikacji dawki ze względu na płeć.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się wzrost ekspozycji na lakozamid, proporcjonalny do stopnia niewydolności:

¹¹

Lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy – 4-godzinna sesja hemodializy zmniejsza AUC lakozamidu o około 50%. Z tego względu zaleca się podanie dodatkowej dawki leku po zakończeniu hemodializy.¹²

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się znaczący wzrost ekspozycji na metabolit O-desmetylowy. U osób ze schyłkową niewydolnością nerek, które nie są poddawane hemodializie, stężenie tego metabolitu wykazuje tendencję do stałego wzrostu. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane, ponieważ nie stwierdzono aktywności farmakologicznej tego metabolitu.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh) obserwuje się zwiększenie stężenia lakozamidu w osoczu – wartość AUC wzrasta o około 50% w porównaniu do osób z prawidłową funkcją wątroby. Ten wzrost ekspozycji wynika częściowo z współistniejących zaburzeń czynności nerek u tych pacjentów. Szacuje się, że spadek klirensu pozanerkowego odpowiada za około 20% wzrostu wartości AUC lakozamidu.¹⁴

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki lakozamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

W badaniach z udziałem osób w podeszłym wieku stwierdzono wzrost wartości AUC lakozamidu w porównaniu do młodych mężczyzn – o około 30% u starszych mężczyzn i o około 50% u starszych kobiet (w tym 4 pacjentów >75 lat). Różnice te są częściowo związane z mniejszą masą ciała osób starszych. Po normalizacji względem masy ciała różnice w ekspozycji utrzymują się, wynoszą odpowiednio 26% i 23%.¹⁶

U pacjentów w podeszłym wieku zaobserwowano również większą zmienność ekspozycji na lek oraz niewielkie zmniejszenie klirensu nerkowego lakozamidu. Mimo to, generalnie nie ma konieczności rutynowego zmniejszania dawki u osób starszych, o ile nie jest to wskazane z powodu pogorszenia czynności nerek.¹⁷

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci został określony w oparciu o analizę farmakokinetyczną populacji z wykorzystaniem danych o stężeniu leku w osoczu uzyskanych z dwóch otwartych badań klinicznych. Badaniami objęto 79 dzieci z padaczką w wieku od 6 miesięcy do 17 lat. Stosowane dawki lakozamidu wynosiły od 2 do 12 mg/kg masy ciała na dobę (podawane w dwóch dawkach podzielonych), z maksymalną dawką 400 mg/dobę u dzieci o masie ciała ≥50 kg.¹⁸

Klirens osoczowy lakozamidu wykazuje zależność od masy ciała dziecka. Szacunkowe wartości klirensu osoczowego wynoszą:

¹⁹

Dla porównania, u pacjentów dorosłych (masa ciała 70 kg) klirens osoczowy oszacowano na 1,92 l/h, co wskazuje, że u dzieci o masie ciała 50 kg klirens lakozamidu osiąga wartości typowe dla osób dorosłych.²⁰