Właściwości farmakodynamiczne
Lacosamide Intas 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne lakozamidu – wprowadzenie

Lakozamid należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, klasyfikowany jako „inne leki przeciwpadaczkowe” z kodem ATC: N03AX18. Substancja ta, pod względem chemicznym określana jako R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid, jest aminokwasem funkcjonalizowanym o specyficznym mechanizmie działania i szerokim spektrum zastosowań w leczeniu padaczki.¹

Mechanizm działania

Lakozamid wykazuje unikalny mechanizm działania, który nie został jeszcze w pełni scharakteryzowany. Badania elektrofizjologiczne przeprowadzone w warunkach in vitro wykazały, że substancja ta selektywnie wzmacnia powolną inaktywację napięciowo-zależnych kanałów sodowych. Ten proces prowadzi do stabilizacji błon komórkowych neuronów wykazujących nadmierną pobudliwość, co jest kluczowym elementem w kontrolowaniu aktywności napadowej.²

Działania farmakodynamiczne

W modelach przedklinicznych lakozamid wykazuje szerokie spektrum działania przeciwdrgawkowego. Skuteczność ta została udokumentowana w różnorodnych zwierzęcych modelach napadów, zarówno częściowych jak i pierwotnie uogólnionych. Dodatkowo, lek wykazuje aktywność w modelach opóźnionego rozwoju procesu kindlingu, który jest eksperymentalnym modelem epileptogenezy.³

Istotną cechą farmakodynamiczną lakozamidu jest jego zdolność do wykazywania działania synergistycznego lub addytywnego w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. W badaniach nieklinicznych udokumentowano takie interakcje z lewetyracetamem, karbamazepiną, fenytoiną, walproinianem sodu, lamotryginą, topiramatem oraz gabapentyną. Te właściwości farmakodynamiczne uzasadniają stosowanie lakozamidu w terapii skojarzonej.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Monoterapia u pacjentów dorosłych

Efektywność lakozamidu stosowanego w monoterapii została potwierdzona w rozległym badaniu porównawczym z karbamazepiną o kontrolowanym uwalnianiu (CR). Badanie to, zaprojektowane jako badanie non-inferiority (mające na celu wykazanie co najmniej równoważnej skuteczności), przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, obejmując 886 pacjentów w wieku co najmniej 16 lat. Populację badaną stanowili pacjenci z nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną padaczką, u których występowały niesprowokowane napady padaczkowe częściowe lub częściowe wtórnie uogólnione.⁵

Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej karbamazepinę CR lub lakozamid w tabletkach. Dawkowanie było dostosowywane indywidualnie, w zależności od odpowiedzi klinicznej, i mieściło się w przedziale 400–1200 mg/dobę dla karbamazepiny CR oraz 200–600 mg/dobę dla lakozamidu. Maksymalny czas trwania leczenia wynosił 121 tygodni, a rzeczywisty okres był uzależniony od odpowiedzi na terapię.⁶

Wyniki badania oceniano przy pomocy estymatora czasu przeżycia Kaplana-Meiera. Częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy wyniosła 89,8% w grupie lakozamidu i 91,1% w grupie karbamazepiny CR, przy skorygowanej różnicy bezwzględnej -1,3% (95% CI: -5,5; 2,8). W okresie 12-miesięcznej obserwacji, częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych wyniosła 77,8% dla lakozamidu oraz 82,7% dla karbamazepiny CR.⁷

Monoterapia u pacjentów w podeszłym wieku

Szczególną uwagę poświęcono analizie skuteczności lakozamidu u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat (62 pacjentów w grupie lakozamidu i 57 w grupie karbamazepiny CR). W tej subpopulacji częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy była porównywalna między obiema grupami terapeutycznymi i zbliżona do wyników obserwowanych w populacji ogólnej. Należy podkreślić, że u większości pacjentów w podeszłym wieku (88,7%) dawka podtrzymująca lakozamidu wynosiła 200 mg/dobę, u 9,7% pacjentów stosowano dawkę 400 mg/dobę, a tylko u jednego pacjenta (1,6%) konieczne było zwiększenie dawki powyżej 400 mg/dobę.⁸

Zmiana leczenia na monoterapię

Przeprowadzono również wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne z wykorzystaniem historycznej grupy kontrolnej, oceniające efektywność i bezpieczeństwo zmiany leczenia na monoterapię lakozamidem. W badaniu wzięło udział 425 pacjentów w wieku 16–70 lat z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, którzy wcześniej przyjmowali stałe dawki jednego lub dwóch przeciwpadaczkowych produktów leczniczych. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej lakozamid w dawce 400 mg lub 300 mg na dobę (w stosunku 3:1).⁹

Po zakończeniu stopniowego zwiększania dawki lakozamidu i rozpoczęciu odstawiania dotychczasowych leków przeciwpadaczkowych, monoterapię kontynuowano przez 57–105 dni (mediana 71 dni) u 71,5% pacjentów w grupie otrzymującej 400 mg/dobę i 70,7% pacjentów w grupie otrzymującej 300 mg/dobę. Obserwacje prowadzono przez 70 dni.¹⁰

Terapia wspomagająca

Skuteczność lakozamidu jako leku wspomagającego w zalecanych dawkach (200 mg/dobę, 400 mg/dobę) została potwierdzona w 3 wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, trwających 12 tygodni. Badania te objęły łącznie 1308 pacjentów z napadami częściowymi, u których objawy padaczki występowały średnio od 23 lat.¹¹

Lakozamid w dawce 600 mg/dobę również wykazał skuteczność kliniczną w badaniach kontrolowanych, jednak efekt terapeutyczny był porównywalny z obserwowanym przy dawce 400 mg/dobę. Jednocześnie pacjenci gorzej tolerowali wyższą dawkę, głównie z powodu działań niepożądanych dotyczących ośrodkowego układu nerwowego oraz przewodu pokarmowego. Z tego względu dawka 600 mg/dobę nie jest rekomendowana, a maksymalną zalecaną dawką jest 400 mg/dobę.¹²

Powyższa tabela przedstawia kluczowy parametr skuteczności klinicznej – odsetek pacjentów, u których osiągnięto co najmniej 50% redukcję częstości napadów padaczkowych. Jak widać, lakozamid wykazuje zależną od dawki skuteczność kliniczną, z istotnie lepszymi wynikami w porównaniu do placebo.¹³

Dożylna dawka nasycająca

Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, dożylnej dawki nasycającej lakozamidu zostały określone w wieloośrodkowym badaniu otwartym. Badanie to koncentrowało się na ocenie bezpieczeństwa i tolerancji szybkiego włączenia lakozamidu w postaci pojedynczej dawki dożylnej (w tym 200 mg), a następnie kontynuacji leczenia w postaci doustnej w dawce odpowiadającej dawce dożylnej, podawanej dwa razy na dobę. Badanie obejmowało dorosłych pacjentów w wieku od 16 do 60 lat z napadami częściowymi, u których lakozamid stosowano jako terapię wspomagającą.¹⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Ekstrapolacja danych dotyczących skuteczności lakozamidu u dzieci w wieku od 4 lat opiera się na założeniu podobieństwa manifestacji klinicznej napadów częściowych u dzieci w tym wieku i u pacjentów dorosłych. Zakłada się, że przy odpowiednim dostosowaniu dawkowania do wieku (patrz punkt 4.2), dzieci będą wykazywały podobną odpowiedź terapeutyczną jak młodzież i dorośli z napadami częściowymi. Bezpieczeństwo stosowania lakozamidu w populacji pediatrycznej zostało ocenione i potwierdzone (patrz punkt 4.8).¹⁵