Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lacosamide Eignapharma

Badania przedkliniczne stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa lakozamidu przed wprowadzeniem go do stosowania u ludzi. Analizując wyniki tych badań, należy zwrócić uwagę na fakt, że stężenia lakozamidu w osoczu uzyskane podczas badań toksyczności były porównywalne lub tylko nieznacznie przewyższały stężenia obserwowane u pacjentów. Oznacza to, że margines bezpieczeństwa ekspozycji u ludzi jest bardzo wąski lub praktycznie nie istnieje.¹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa przeprowadzonych na znieczulonych psach, którym podawano lakozamid drogą dożylną, zaobserwowano przejściowe zmiany w parametrach kardiologicznych. Obejmowały one wydłużenie odstępu PR, wydłużenie czasu trwania zespołu QRS oraz spadek ciśnienia tętniczego krwi. Te efekty były najprawdopodobniej związane z hamowaniem czynności serca. Istotne jest, że zmiany te pojawiły się przy stężeniach odpowiadających maksymalnej zalecanej dawce w warunkach klinicznych.²

Dalsze badania przeprowadzone na znieczulonych psach i małpach Cynomolgus, którym podawano lakozamid w dawkach 15-60 mg/kg mc., wykazały zmniejszenie przewodzenia przedsionkowego i komorowego, blok przedsionkowo-komorowy oraz rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe. Obserwacje te potwierdzają potencjalny wpływ leku na przewodnictwo w układzie bodźcoprzewodzącym serca.³

Toksyczność wątrobowa

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu lakozamidu szczurom zaobserwowano niewielkie, odwracalne zmiany w wątrobie. Zmiany te wystąpiły przy dawkach około trzykrotnie przewyższających ekspozycję kliniczną i obejmowały:⁴

• Zwiększenie masy wątroby – parametr wskazujący na reakcję adaptacyjną narządu na substancję czynną
• Przerost hepatocytów – powiększenie komórek wątrobowych, często związane z indukcją enzymów metabolizujących
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy – wskaźnik potencjalnego uszkodzenia komórek wątrobowych
• Podwyższenie stężenia cholesterolu całkowitego i triglicerydów – zaburzenia w metabolizmie lipidów

Co istotne, poza przerostem hepatocytów nie zaobserwowano innych zmian histopatologicznych w wątrobie, co wskazuje na ograniczony zakres potencjalnej hepatotoksyczności.⁵

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

W badaniach oceniających wpływ lakozamidu na rozród i rozwój osobniczy przeprowadzonych na gryzoniach i królikach nie wykazano działania teratogennego leku. Oznacza to, że lakozamid nie powodował wad rozwojowych u potomstwa zwierząt doświadczalnych.⁶

Jednakże u szczurów zaobserwowano:

• Wzrost liczby martwych urodzeń
• Zwiększenie zgonów potomstwa w okresie okołoporodowym
• Nieznaczny spadek liczebności żywego miotu
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa

Należy podkreślić, że te efekty wystąpiły po dawkach, które były toksyczne dla samic, przy poziomach ekspozycji układowej podobnych do spodziewanej ekspozycji klinicznej. Ze względu na brak możliwości badania wyższych poziomów ekspozycji u zwierząt, spowodowany toksycznością dla samic, dostępne dane są niewystarczające do pełnej charakterystyki potencjalnej toksyczności lakozamidu dla zarodka i płodu oraz jego działania teratogennego.⁷

Dodatkowo, badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że lakozamid i/lub jego metabolity łatwo przenikają przez barierę łożyskową, co ma istotne znaczenie w kontekście stosowania leku u kobiet w ciąży.⁸

Toksyczność u młodych zwierząt

Ocena bezpieczeństwa lakozamidu u młodych zwierząt wykazała, że rodzaje toksyczności obserwowane u młodych szczurów i psów były zasadniczo podobne do tych stwierdzanych u zwierząt dorosłych, co sugeruje brak specyficznych zagrożeń związanych z wiekiem.⁹

Niemniej jednak, zaobserwowano pewne specyficzne efekty:

• U młodych szczurów – zmniejszenie masy ciała przy narażeniu układowym na poziomie podobnym do spodziewanego narażenia klinicznego¹⁰
• U młodych psów – przejściowe i zależne od dawki objawy kliniczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego, które pojawiały się przy poziomie narażenia układowego niższym od oczekiwanego narażenia klinicznego¹¹

Ta ostatnia obserwacja jest szczególnie istotna, gdyż wskazuje na możliwość występowania neurologicznych działań niepożądanych u młodych pacjentów przy dawkach terapeutycznych lakozamidu.