Mechanizm działania kwetiapiny

Kwetiapina, substancja czynna leku Kventiax SR, jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym o złożonym mechanizmie działania. Zarówno sama kwetiapina, jak i jej aktywny metabolit norkwetiapina, oddziałują na liczne receptory neuroprzekaźników w ośrodkowym układzie nerwowym. Wykazują one powinowactwo do receptorów serotoninergicznych (5HT2) oraz dopaminergicznych (D1 i D2) w mózgu. Charakterystyczne dla kwetiapiny jest silniejsze działanie antagonistyczne wobec receptorów 5HT2 niż receptorów D2, co odpowiada za jej przeciwpsychotyczne działanie kliniczne oraz niską częstość występowania objawów pozapiramidowych w porównaniu z klasycznymi lekami przeciwpsychotycznymi.¹

Kwetiapina i norkwetiapina nie wykazują istotnego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych, natomiast charakteryzują się dużym powinowactwem do receptorów histaminergicznych oraz α1-adrenergicznych, a także umiarkowanym powinowactwem do receptorów α2-adrenergicznych. Warto zauważyć, że kwetiapina wykazuje małe powinowactwo lub nie wykazuje go wcale do receptorów muskarynowych, podczas gdy norkwetiapina ma umiarkowane do dużego powinowactwo do tych receptorów, co tłumaczy jej działanie przeciwcholinergiczne. Ponadto norkwetiapina hamuje czynnik transportujący norepinefrynę (NET) oraz wykazuje częściowe działanie agonistyczne na receptory 5HT1A, co może przyczyniać się do skuteczności terapeutycznej kwetiapiny jako leku przeciwdepresyjnego.²

Aktywność farmakodynamiczna w badaniach przedklinicznych

W testach aktywności przeciwpsychotycznej kwetiapina wykazuje skuteczność w takich modelach jak test odruchu unikania. Hamuje również działanie agonistów dopaminy, co zostało potwierdzone w badaniach behawioralnych i elektrofizjologicznych. Zwiększenie stężenia metabolitów dopaminy stanowi neurochemiczny wskaźnik blokady receptorów D2, co jest charakterystyczne dla działania leków przeciwpsychotycznych.³

Z badań przedklinicznych oceniających ryzyko wystąpienia objawów pozapiramidowych wynika, że kwetiapina, w przeciwieństwie do typowych leków przeciwpsychotycznych, wykazuje właściwości atypowe. Długotrwałe stosowanie kwetiapiny nie powoduje nadwrażliwości receptorów D2, a ponadto lek ten wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne w dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D2. Kwetiapina wybiórczo hamuje przewodnictwo w neuronach układu limbicznego, wywołując blokadę depolaryzacyjną szlaku mezolimbicznego, bez wpływu na zawierające dopaminę neurony układu nigrostriatalnego.⁴

Zarówno w przypadku ostrego, jak i długotrwałego podawania, kwetiapina wywołuje minimalne objawy dystonii u małp rodzaju Cebus, zarówno tych uwrażliwionych na działanie haloperydolu, jak i nieprzyjmujących wcześniej leków, co dodatkowo potwierdza jej atypowy profil działania.⁵

Skuteczność kliniczna w różnych wskazaniach

Schizofrenia

Skuteczność kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w badaniach klinicznych. W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla schizofrenii, kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 400 mg, 600 mg i 800 mg na dobę wykazała istotną statystycznie przewagę nad placebo w redukcji objawów psychotycznych mierzonych za pomocą skali PANSS. Efekt terapeutyczny był silniejszy przy stosowaniu dawek 600 mg i 800 mg niż dawki 400 mg.⁶

W kolejnym 6-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym aktywnym komparatorem oceniano skuteczność zmiany terapii z kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu na postać o przedłużonym uwalnianiu. Wykazano, że u pacjentów ze stabilną schizofrenią leczonych kwetiapiną o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 400-800 mg, zmiana na równoważną dawkę kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu pozwalała na utrzymanie skuteczności terapeutycznej.⁷

Długotrwałe badanie kliniczne z udziałem pacjentów z ustabilizowaną schizofrenią potwierdziło, że kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest skuteczniejsza niż placebo w zapobieganiu nawrotom choroby. Po 16 tygodniach terapii podtrzymującej kwetiapiną, szacowane ryzyko nawrotu po 6 miesiącach leczenia wynosiło 14,3% w grupie leczonej kwetiapiną w porównaniu do 68,2% w grupie otrzymującej placebo. Średnia dawka kwetiapiny stosowana w tym badaniu wynosiła 669 mg.⁸

Zaburzenia afektywne dwubiegunowe

W leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego kwetiapina stosowana w monoterapii wykazała większą skuteczność niż placebo zarówno po 3, jak i po 12 tygodniach leczenia, co potwierdzono w dwóch badaniach klinicznych. Dodatkowo w 3-tygodniowym badaniu kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (w dawkach 400-800 mg/dobę, średnia dawka 600 mg/dobę) również wykazała istotną statystycznie przewagę nad placebo w redukcji objawów maniakalnych.⁹

Dane dotyczące stosowania kwetiapiny z walproinianem sodu lub solami litu w leczeniu ostrych epizodów maniakalnych są ograniczone, jednak takie leczenie skojarzone było dobrze tolerowane. Badania kliniczne wykazały efekt addycyjny (synergistyczny) po 3 tygodniach terapii skojarzonej, natomiast drugie badanie nie potwierdziło tego efektu po 6 tygodniach leczenia.¹⁰

W przypadku epizodów depresyjnych w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawce 300 mg na dobę wykazała większą skuteczność niż placebo w redukcji nasilenia objawów depresji mierzonych za pomocą skali MADRS (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale).¹¹

W czterech dodatkowych 8-tygodniowych badaniach klinicznych dotyczących stosowania kwetiapiny u pacjentów z epizodami depresji o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych typu I i II, zarówno dawka 300 mg, jak i 600 mg, była istotnie skuteczniejsza niż placebo. Skuteczność oceniano na podstawie średniej poprawy według skali MADRS oraz odsetka pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź zdefiniowana jako co najmniej 50% poprawa w punktacji MADRS. Nie stwierdzono różnicy w wielkości odpowiedzi między dawkami 300 mg i 600 mg.¹²

Zapobieganie nawrotom w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych

W badaniach oceniających skuteczność kwetiapiny w zapobieganiu nawrotom, prowadzono obserwacje pacjentów w przedłużonej fazie dwóch wspomnianych wcześniej badań. Wykazano, że długotrwałe leczenie pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na stosowanie kwetiapiny w dawce 300 mg lub 600 mg, było skuteczniejsze w porównaniu z placebo w odniesieniu do objawów depresji, natomiast nie wykazano takiej przewagi w odniesieniu do objawów maniakalnych.¹³

W dwóch badaniach klinicznych dotyczących zapobiegania nawrotom u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, terapia skojarzona kwetiapiną z lekami stabilizującymi nastrój była skuteczniejsza niż monoterapia lekami stabilizującymi nastrój w wydłużaniu czasu do nawrotu zmiany nastroju. Kwetiapinę podawano w dawkach 400-800 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych, w skojarzeniu z solami litu lub walproinianem.¹⁴

W 6-tygodniowym randomizowanym badaniu porównującym stosowanie soli litu z kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu versus placebo z kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów z ostrym stanem maniakalnym, różnica w skali YMRS między grupą otrzymującą sole litu a grupą placebo wyniosła 2,8 punktu. Odsetek pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (definiowane jako 50% poprawa w skali YMRS) wyniósł 79% w grupie z solami litu w porównaniu do 68% w grupie placebo.¹⁵

W długotrwałym badaniu (do 2 lat leczenia) oceniającym zapobieganie nawrotom u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I, kwetiapina wykazała przewagę nad placebo w wydłużaniu czasu do nawrotu zmiennego nastroju. Zmiany nastroju zaobserwowano u 22,5% pacjentów w grupie kwetiapiny, 51,5% w grupie placebo i 26,1% w grupie leczonej solami litu. U pacjentów, którzy odpowiedzieli na terapię kwetiapiną, zmiana leczenia na lit nie przyniosła dodatkowych korzyści w porównaniu z kontynuacją leczenia kwetiapiną.¹⁶

Duże epizody depresyjne w MDD

Skuteczność kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jako terapii wspomagającej w leczeniu dużych epizodów depresyjnych (MDD) została potwierdzona w dwóch 6-tygodniowych badaniach klinicznych. Badania te obejmowały pacjentów, u których nie wystąpiła właściwa odpowiedź na przynajmniej jeden lek przeciwdepresyjny. Kwetiapina w dawkach 150 mg i 300 mg na dobę, dodana do stosowanego leczenia przeciwdepresyjnego (amitryptylina, bupropion, cytalopram, duloksetyna, escytalopram, fluoksetyna, paroksetyna, sertralina lub wenlafaksyna), wykazała przewagę nad monoterapią lekiem przeciwdepresyjnym w łagodzeniu objawów depresyjnych, co oceniano na podstawie poprawy łącznej punktacji w skali MADRS (zmiana średniej o 2-3,3 punktu w porównaniu z placebo).¹⁷

Należy podkreślić, że chociaż przeprowadzono badania skuteczności i bezpieczeństwa monoterapii kwetiapiną u pacjentów z dużą depresją, lek Kventiax SR w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest wskazany wyłącznie do stosowania jako terapia wspomagająca w tym wskazaniu.¹⁸

Bezpieczeństwo kliniczne kwetiapiny

Objawy pozapiramidowe

W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów ze schizofrenią i epizodami maniakalnymi w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych była podobna do tej obserwowanej w grupie placebo (schizofrenia: 7,8% dla kwetiapiny vs. 8,0% dla placebo; epizody manii: 11,2% dla kwetiapiny vs. 11,4% dla placebo).¹⁹

Natomiast w badaniach u pacjentów z dużą depresją (MDD) oraz z epizodami depresyjnymi w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych zaobserwowano wyższy odsetek objawów pozapiramidowych w grupie leczonej kwetiapiną niż w grupie placebo. W krótkotrwałych badaniach kontrolowanych placebo dotyczących epizodów depresyjnych w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 8,9% dla kwetiapiny w porównaniu do 3,8% dla placebo. W badaniach monoterapii w dużej depresji częstość tych objawów wynosiła 5,4% dla kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wobec 3,2% dla placebo.²⁰

U pacjentów w podeszłym wieku z dużą depresją, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 9,0% w grupie leczonej kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu do 2,3% w grupie placebo. Warto zauważyć, że we wszystkich badaniach dotyczących depresji częstość poszczególnych działań niepożądanych (akatyzja, zaburzenia pozapiramidowe, drżenia, dyskineza, dystonia, niepokój ruchowy, mimowolne skurcze mięśni, hiperaktywność psychoruchowa i sztywność mięśni) nie przekroczyła 4% w żadnej z badanych grup.²¹

Wpływ na masę ciała

W krótkotrwałych badaniach klinicznych trwających od 3 do 8 tygodni, z zastosowaniem stałych dawek kwetiapiny (od 50 mg do 800 mg na dobę), zaobserwowano średnie zwiększenie masy ciała u pacjentów leczonych kwetiapiną w zakresie od 0,8 kg dla dawki 50 mg do 1,4 kg dla dawki 600 mg (z mniejszym wzrostem dla dawki 800 mg), w porównaniu do 0,2 kg u pacjentów otrzymujących placebo. Odsetek pacjentów, których masa ciała zwiększyła się o ≥7%, wahał się od 5,3% dla dawki 50 mg do 15,5% dla dawki 400 mg (z mniejszym wzrostem dla dawek 600 mg i 800 mg), w porównaniu do 3,7% w grupie placebo.²²

W 6-tygodniowym badaniu z zastosowaniem soli litu w skojarzeniu z kwetiapiną u pacjentów z ostrą manią, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie skojarzonej w porównaniu do monoterapii (63% vs 48%). Szczególnie wyraźnie zaznaczało się to w przypadku objawów pozapiramidowych (16,8% vs 6,6%), z których najczęstszym było drżenie (15,6% vs 4,9%). Również senność występowała częściej w grupie leczonej kwetiapiną w skojarzeniu z litem (12,7%) niż w grupie otrzymującej placebo (5,5%). Zwiększenie masy ciała (≥7%) na koniec okresu leczenia odnotowano u 8,0% pacjentów w grupie z litem w porównaniu do 4,7% w grupie placebo.²³

W dłuższych badaniach klinicznych dotyczących zapobiegania nawrotom zaobserwowano, że u pacjentów leczonych kwetiapiną średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym wynosiło 2,56 kg, a do 48 tygodnia leczenia zrandomizowanego wzrost wynosił 3,22 kg w porównaniu z początkiem okresu otwartego. Natomiast w grupie placebo, po początkowym zwiększeniu o 2,39 kg w okresie otwartym, po 48 tygodniach leczenia zrandomizowanego wzrost wynosił jedynie 0,89 kg.²⁴

Wpływ na parametry hematologiczne

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l, częstość wystąpienia przynajmniej raz liczby neutrofilów poniżej 1,5 x 10⁹/l wynosiła 1,9% u pacjentów otrzymujących kwetiapinę w porównaniu z 1,5% w grupie placebo. Częstość spadku liczby neutrofilów do poziomu >0,5-<1,0 x 10⁹/l była identyczna w obu grupach i wynosiła 0,2%.²⁵

Analizując wszystkie badania kliniczne (kontrolowane placebo, otwarte, z porównaniem względem innego leku) u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l, częstość spadku liczby neutrofilów poniżej 1,5 x 10⁹/l wynosiła 2,9%, a poniżej 0,5 x 10⁹/l – 0,21% u pacjentów leczonych kwetiapiną.²⁶

Wpływ na funkcje tarczycy

Leczenie kwetiapiną wiązało się z występowaniem zależnego od dawki zmniejszenia stężeń hormonów tarczycy. Częstość występowania tego zjawiska wynosiła 3,2% dla kwetiapiny w porównaniu do 2,7% dla placebo. Częstość występowania potencjalnie istotnych klinicznie jednoczesnych zmniejszeń stężeń zarówno T3 lub T4 oraz TSH była niska, a obserwowane zmiany poziomów hormonów tarczycy nie były związane z klinicznie objawową niedoczynnością tarczycy.²⁷

Zmniejszenie całkowitej oraz wolnej T4 było maksymalne w pierwszych sześciu tygodniach leczenia kwetiapiną, bez dalszego obniżania się ich poziomów podczas dłuższego leczenia. W około 2/3 wszystkich przypadków przerwanie leczenia kwetiapiną prowadziło do odwrócenia efektu leku na poziom całkowitej i wolnej T4, niezależnie od czasu trwania terapii.²⁸

Wpływ na soczewkę oka

W badaniu klinicznym oceniającym możliwość wywoływania zaćmy przez kwetiapinę (200-800 mg/dobę) w porównaniu z rysperydonem (2-8 mg/dobę) u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem schizoafektywnym, odsetek pacjentów ze zwiększonym stopniem zmętnienia soczewki nie był większy w grupie kwetiapiny (4%) niż rysperydonu (10%) u pacjentów z co najmniej 21-miesięcznym okresem ekspozycji na lek.²⁹

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Zaburzenia maniakalne

Skuteczność i bezpieczeństwo kwetiapiny w leczeniu epizodów maniakalnych u dzieci i młodzieży badano w 3-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 284 pacjentów w wieku 10-17 lat z USA. U około 45% tych pacjentów zdiagnozowano dodatkowo ADHD. Stosowanie kwetiapiny rozpoczęto od dawki 50 mg/dobę, zwiększając ją w drugim dniu do 100 mg/dobę, a następnie do dawki docelowej (400-600 mg/dobę) w przyrostach po 100 mg, podawanej w 2-3 dawkach podzielonych.³⁰

W badaniu dotyczącym zaburzeń maniakalnych, różnica zmiany średniej punktacji w skali YMRS (Young Mania Rating Scale) między grupą leczoną kwetiapiną a placebo wynosiła -5,21 dla dawki 400 mg/dobę i -6,56 dla dawki 600 mg/dobę. Odsetek odpowiedzi terapeutycznej (poprawa ≥50% w skali YMRS) wynosił 64% dla dawki 400 mg/dobę, 58% dla dawki 600 mg/dobę i 37% w grupie placebo.³¹

Schizofrenia u młodzieży

Skuteczność kwetiapiny w leczeniu schizofrenii u młodzieży badano w 6-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 222 pacjentów w wieku 13-17 lat. Rozpiętość dawek wynosiła od 400 do 800 mg/dobę. Różnica w zmianie łącznej punktacji w skali PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) między kwetiapiną a placebo wyniosła -8,16 dla dawki 400 mg/dobę i -9,29 dla dawki 800 mg/dobę. Jednak ani mniejsza (400 mg/dobę), ani większa dawka (800 mg/dobę) nie wykazały lepszej skuteczności niż placebo pod względem odsetka pacjentów osiągających odpowiedź (definiowaną jako ≥30% redukcję punktacji w skali PANSS).³²

Zarówno w zaburzeniach maniakalnych, jak i w schizofrenii, stosowanie większych dawek kwetiapiny wiązało się z mniejszym odsetkiem odpowiedzi terapeutycznej. Nie są dostępne dane dotyczące utrzymywania się efektu terapeutycznego lub zapobiegania nawrotom w populacji dzieci i młodzieży.³³

Bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

W krótkotrwałych badaniach klinicznych u pacjentów pediatrycznych z zastosowaniem kwetiapiny, częstość występowania objawów pozapiramidowych w grupie aktywnego leczenia w porównaniu z placebo wynosiła odpowiednio: 12,9% vs 5,3% w badaniu dotyczącym schizofrenii, 3,6% vs 1,1% w badaniu dotyczącym manii w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych oraz 1,1% vs 0% w badaniu dotyczącym depresji w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych.³⁴

Przyrost masy ciała ≥7% względem wartości wyjściowej występował częściej w grupie aktywnego leczenia niż placebo: 17% vs 2,5% w badaniach dotyczących schizofrenii i manii w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, oraz 13,7% vs 6,8% w badaniu dotyczącym depresji w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych.³⁵

Częstość zdarzeń związanych z zachowaniami samobójczymi była porównywalna między grupą aktywnego leczenia a placebo w badaniu dotyczącym schizofrenii (1,4% vs 1,3%), natomiast w badaniach dotyczących zaburzeń afektywnych dwubiegunowych wynosiła odpowiednio: 1,0% vs 0% dla manii oraz 1,1% vs 0% dla depresji. W fazie przedłużonej obserwacji po leczeniu depresji w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, zaobserwowano dwa dodatkowe zdarzenia związane z samobójstwem u dwóch pacjentów, z których jeden w czasie zdarzenia przyjmował kwetiapinę.³⁶