Wprowadzenie do farmakokinetyki kwetiapiny

Właściwości farmakokinetyczne preparatu Kventiax SR (kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu) obejmują szereg procesów fizjologicznych, takich jak wchłanianie, dystrybucja, metabolizm oraz eliminacja leku. Charakterystyka tych procesów ma kluczowe znaczenie dla zrozumienia działania leku oraz doboru odpowiedniego dawkowania u różnych grup pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych kwetiapiny.¹

Wchłanianie

Kwetiapina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. W przypadku preparatu Kventiax SR, który jest postacią leku o przedłużonym uwalnianiu, maksymalne stężenie zarówno kwetiapiny jak i jej aktywnego metabolitu – norkwetiapiny w osoczu osiągane jest po około 6 godzinach (Tmax). Istotny jest fakt, że maksymalne stężenie molowe norkwetiapiny w stanie stacjonarnym stanowi około 35% wartości uzyskiwanych dla kwetiapiny.²

Farmakokinetyka kwetiapiny i norkwetiapiny wykazuje charakter liniowy i jest proporcjonalna do dawki aż do dawki 800 mg podawanej raz na dobę. Analizując różnice między formami kwetiapiny o przedłużonym i natychmiastowym uwalnianiu, stwierdzono, że pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) dla obu postaci jest porównywalne przy zastosowaniu takiej samej dawki dobowej. Jednak maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w stanie stacjonarnym jest w przypadku tabletek o przedłużonym uwalnianiu o 13% mniejsze. Ponadto, w przypadku norkwetiapiny, pole pod krzywą AUC jest mniejsze o 18% dla postaci o przedłużonym uwalnianiu.³

Wpływ pokarmu na biodostępność

Istotnym czynnikiem wpływającym na parametry farmakokinetyczne kwetiapiny jest obecność pokarmu podczas przyjmowania leku. Badania wykazały, że pokarm bogaty w tłuszcze powoduje statystycznie istotne zwiększenie Cmax i AUC kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu odpowiednio o 50% i 20%. Nie można wykluczyć, że wpływ posiłków wysokotłuszczowych na biodostępność leku może być jeszcze większy. Interesujące jest natomiast, że lekki posiłek nie wywiera znaczącego wpływu na parametry farmakokinetyczne kwetiapiny. W związku z tymi obserwacjami, zaleca się przyjmowanie kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę bez pokarmu.⁴

Dystrybucja

Po wchłonięciu kwetiapina wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza – około 83% leku występuje w formie związanej. Ta wysoka wartość wiązania z białkami ma istotne znaczenie dla dystrybucji leku w organizmie oraz jego potencjalnych interakcji z innymi substancjami leczniczymi.⁵

Metabolizm kwetiapiny

Kwetiapina podlega intensywnemu procesowi metabolizmu w wątrobie. Badania z wykorzystaniem znakowanej radioaktywnie kwetiapiny wykazały, że w postaci niezmienionej wydalane jest z moczem lub kałem mniej niż 5% podanej substancji, co świadczy o intensywnym metabolizmie leku.⁶

Udział enzymów cytochromu P450

Badania in vitro pozwoliły ustalić, że głównym izoenzymem układu enzymatycznego cytochromu P450 uczestniczącym w metabolizmie kwetiapiny jest izoenzym CYP3A4. Norkwetiapina, będąca aktywnym metabolitem kwetiapiny, również powstaje i jest metabolizowana głównie przy udziale CYP3A4. Szczegółowe badania wykazały, że zarówno kwetiapina jak i kilka jej metabolitów (w tym norkwetiapina) są słabymi inhibitorami aktywności ludzkich izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4.⁷

Co istotne, zahamowanie aktywności cytochromu CYP w warunkach in vitro zachodzi wyłącznie w stężeniach około 5 do 50 razy większych niż stężenia obserwowane u ludzi przyjmujących dawki od 300 mg do 800 mg na dobę. W związku z tym, mało prawdopodobne jest, aby jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami powodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innego leku za pośrednictwem cytochromu P450.⁸

Z badań przeprowadzonych na zwierzętach wynika, że kwetiapina może potencjalnie pobudzać enzymy cytochromu P450. Jednak w celowanych badaniach interakcji u pacjentów z psychozami nie zaobserwowano zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny, co sugeruje, że w warunkach klinicznych efekt indukcji enzymatycznej może nie być istotny.⁹

Eliminacja kwetiapiny

Okres półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny wynosi około 7 godzin, natomiast dla norkwetiapiny jest dłuższy i wynosi około 12 godzin. Ta różnica w czasie półtrwania może być istotna dla działania terapeutycznego leku i jego dawkowania.¹⁰

Badania z wykorzystaniem leku znakowanego radioizotopem wykazały, że około 73% leku jest wydalane w moczu, a 21% w kale. Należy podkreślić, że mniej niż 5% całkowitej wydalanej radioaktywności pochodzi z substancji leku w postaci niezmienionej. Średnia frakcja molowa podanej dawki w postaci wolnej kwetiapiny oraz aktywnego u ludzi metabolitu norkwetiapiny wydalana w moczu również wynosi mniej niż 5%.<sup data-drug="Kventiax SR" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Około 73% leku znaczonego radioizotopem jest wydalane w moczu a 21% w kale, przy czym mniej niż 5% całkowitej wydalanej radioaktywności pochodzi z substancji leku w postaci niezmienionej. Średnia frakcja molowa podanej dawki w postaci wolnej kwetiapiny oraz aktywnego u ludzi metabolitu norkwetiapiny wydalana w moczu wynosi 11

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Zależność od płci

Badania farmakokinetyczne wykazały, że nie występują istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych kwetiapiny pomiędzy mężczyznami i kobietami. Oznacza to, że płeć pacjenta nie ma wpływu na dobór dawki kwetiapiny.¹²

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce kwetiapiny. Średni klirens kwetiapiny u tej grupy pacjentów jest około 30% do 50% mniejszy niż u osób dorosłych w wieku od 18 do 65 lat. Zmniejszenie klirensu przekłada się na wyższe stężenia leku w osoczu, co może wymagać dostosowania dawki u pacjentów geriatrycznych.¹³

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m²) średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25%. Jednak istotne jest, że poszczególne wartości klirensu mieściły się w prawidłowym zakresie, co sugeruje, że dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością nerek może nie być konieczne w każdym przypadku, niemniej wymaga indywidualnej oceny.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, pacjenci z zaburzeniami czynności tego narządu wymagają szczególnej uwagi. U osób z rozpoznanymi zaburzeniami czynności wątroby (stabilna marskość alkoholowa wątroby) średni klirens kwetiapiny w osoczu zmniejsza się o około 25%. To zmniejszenie klirensu powoduje zwiększenie stężenia kwetiapiny w osoczu. W związku z tym, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne dostosowanie dawki.¹⁵

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania kwetiapiny u dzieci i młodzieży pochodzą z badań wykonanych z udziałem 9 dzieci w wieku 10-12 lat i 12 nastolatków, których leczono kwetiapiną w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w stałej dawce 400 mg podawanej 2 razy na dobę. W stanie stacjonarnym, znormalizowane względem dawki stężenie w osoczu kwetiapiny u dzieci i młodzieży (od 10 do 17 lat) było na ogół podobne do wartości obserwowanych u pacjentów dorosłych, chociaż maksymalne stężenie (Cmax) u dzieci miało wartości z górnej części zakresu obserwowanego u dorosłych.¹⁶

Interesujące różnice zaobserwowano w przypadku norkwetiapiny. Wartości AUC i Cmax tego aktywnego metabolitu były większe u dzieci i młodzieży w porównaniu z pacjentami dorosłymi. U dzieci w wieku 10-12 lat wartości te były większe odpowiednio o 62% (AUC) i 49% (Cmax), natomiast u młodzieży w wieku 13-17 lat zwiększenie wartości wynosiło odpowiednio 28% (AUC) i 14% (Cmax).¹⁷

Należy podkreślić, że obecnie brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (Kventiax SR) u dzieci i młodzieży.¹⁸