Właściwości farmakodynamiczne leku Ivabradine Viatris

Iwabradyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków nasercowych (klasyfikacja ATC: C01EB17). Jest to substancja o unikatowym mechanizmie działania, która wywiera specyficzny wpływ na układ sercowo-naczyniowy i funkcję widzenia¹.

Mechanizm działania

Iwabradyna działa jako wybiórczy i swoisty inhibitor prądu If rozrusznika serca. Prąd ten odpowiada za kontrolowanie samoistnej depolaryzacji węzła zatokowego w okresie rozkurczu, co bezpośrednio wpływa na regulację częstości pracy serca. Istotną cechą tego mechanizmu jest działanie wyłącznie na węzeł zatokowy, bez wpływu na inne aspekty funkcjonowania serca, takie jak:²

• czas przewodnictwa w przedsionkach
• przewodnictwo w węźle przedsionkowo-komorowym
• przewodnictwo w komorach serca
• kurczliwość mięśnia sercowego
• repolaryzacja komór

Warto zauważyć, że iwabradyna może również oddziaływać na prąd Ih w siatkówce oka, który wykazuje znaczne podobieństwo do prądu If w sercu. Prąd Ih uczestniczy w procesie uzyskiwania rozdzielczości czasowej układu wzrokowego poprzez ograniczanie reakcji siatkówki na jasne światło. Częściowe hamowanie tego prądu może w niektórych okolicznościach (np. przy nagłych zmianach natężenia światła) prowadzić do występowania zaburzeń widzenia. Pacjenci opisują je zazwyczaj jako przemijające uczucie przejaśnienia w ograniczonym obszarze pola widzenia³.

Efekty farmakodynamiczne

Podstawowym efektem farmakodynamicznym iwabradyny u ludzi jest swoiste, zależne od dawki zmniejszenie częstości pracy serca. Analizy przeprowadzone podczas podawania iwabradyny w dawkach do 20 mg dwa razy na dobę wykazały tendencję do osiągania efektu plateau, co jest zgodne ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia ciężkiej bradykardii poniżej 40 uderzeń na minutę⁴.

Przy stosowaniu zalecanych dawek obserwuje się zmniejszenie częstości pracy serca o około 10 uderzeń na minutę, zarówno w spoczynku, jak i podczas wysiłku. Prowadzi to do korzystnego zmniejszenia obciążenia serca oraz redukcji zużycia tlenu przez mięsień sercowy⁵.

Istotne jest, że iwabradyna nie wpływa na funkcje układu sercowo-naczyniowego takie jak:⁶

• przewodnictwo wewnątrzsercowe – co potwierdzono w badaniach elektrofizjologicznych, gdzie iwabradyna nie wpływała na czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, wewnątrzkomorowego ani skorygowany odstęp QT⁷
• kurczliwość mięśnia sercowego (brak negatywnego działania inotropowego)
• repolaryzacja komór
• frakcja wyrzutowa lewej komory – u pacjentów z jej zaburzeniem (LVEF 30-45%) iwabradyna nie wykazała niekorzystnego wpływu na ten parametr⁸

Badania kliniczne – skuteczność i bezpieczeństwo stosowania

Badania w leczeniu stabilnej dławicy piersiowej

Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny zostało potwierdzone w pięciu randomizowanych badaniach z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, w których uczestniczyło łącznie 4 111 pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową (iwabradynę otrzymywało 2 617 osób). Badania te obejmowały:⁹

• trzy badania kontrolowane placebo
• jedno badanie z grupą kontrolną przyjmującą atenolol
• jedno badanie z grupą kontrolną przyjmującą amlodypinę

Wykazano, że iwabradyna w dawce 5 mg dwa razy na dobę skutecznie wpływa na wszystkie parametry testu wysiłkowego już po 3-4 tygodniach leczenia. Potwierdzono również skuteczność dawki 7,5 mg dwa razy na dobę. Szczególnie zauważalną korzyść z podawania iwabradyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę zaobserwowano w badaniu porównującym ją z atenololem – po miesiącu leczenia stwierdzono wydłużenie ogólnego czasu trwania testu wysiłkowego o około 1 minutę (ocenianego w okresie minimalnego stężenia leku we krwi). Po trzech miesiącach i zwiększeniu dawki do 7,5 mg dwa razy na dobę odnotowano dalsze wydłużenie czasu trwania testu o prawie 25 sekund¹⁰.

W tym badaniu potwierdzono również korzystne działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Skuteczność dawek 5 lub 7,5 mg dwa razy na dobę była konsekwentnie wykazywana we wszystkich badaniach, wpływając pozytywnie na parametry testu wysiłkowego, takie jak:¹¹

• całkowity czas trwania wysiłku
• czas do wystąpienia ograniczających wysiłek objawów dławicy piersiowej
• czas do wystąpienia bólu dławicowego
• czas do wystąpienia obniżenia odcinka ST o 1 mm

Dodatkowo zaobserwowano zmniejszenie częstości występowania napadów dławicy piersiowej o około 70%. Jednolita skuteczność działania leku utrzymywała się przez całą dobę przy dawkowaniu dwa razy dziennie¹².

W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 889 pacjentów leczonych atenololem (50 mg raz na dobę), iwabradyna wykazała dodatkową skuteczność w odniesieniu do wszystkich parametrów testu wysiłkowego, ocenianych w okresie minimalnej aktywności leku (12 godzin po podaniu)¹³.

Inny randomizowany, kontrolowany placebo test z udziałem 725 pacjentów stosujących amlodypinę (10 mg raz na dobę) nie wykazał dodatkowej skuteczności iwabradyny w okresie jej minimalnego stężenia (12 godzin po podaniu), natomiast potwierdzono dodatkową skuteczność w czasie maksymalnego stężenia leku (3-4 godziny po podaniu)¹⁴.

W kolejnym badaniu, u 1 277 pacjentów otrzymujących amlodypinę (5 mg raz na dobę) lub nifedypinę GITS (30 mg raz na dobę), po 6 tygodniach leczenia iwabradyna wykazała statystycznie znaczącą dodatkową skuteczność w zakresie odpowiedzi na leczenie. Odpowiedź tę zdefiniowano jako zmniejszenie liczby napadów dławicy o co najmniej 3 na tydzień i/lub wydłużenie o co najmniej 60 sekund czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm podczas testu wysiłkowego (iloraz szans OR = 1,3, 95% CI [1,0–1,7]; p = 0,012)¹⁵.

Skuteczność iwabradyny utrzymywała się w pełni przez cały 3-4 miesięczny okres badań klinicznych. Nie zaobserwowano rozwoju tolerancji farmakologicznej (utraty skuteczności) w trakcie leczenia ani zjawiska „z odbicia” po nagłym przerwaniu terapii. Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny wynikało z zależnego od dawki zmniejszenia częstości pracy serca oraz znaczącego obniżenia iloczynu częstości pracy serca i skurczowego ciśnienia tętniczego (zarówno w spoczynku, jak i podczas wysiłku). Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi i obwodowe opory naczyniowe był nieznaczny i klinicznie nieistotny¹⁶.

Długotrwałe zmniejszenie częstości pracy serca wykazano u pacjentów leczonych iwabradyną przez co najmniej rok (n = 713). Nie zaobserwowano wpływu leku na stężenia glukozy ani metabolizm lipidów. Skuteczność przeciwdławicowa i przeciwniedokrwienne działanie iwabradyny potwierdzono również u pacjentów z cukrzycą (n = 457), przy czym profil bezpieczeństwa był porównywalny z profilem obserwowanym w populacji ogólnej¹⁷.

Badanie BEAUTIFUL

W dużym badaniu BEAUTIFUL z punktami końcowymi wzięło udział 10 917 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF < 40%), u których stosowano optymalną terapię dodatkową (86,9% otrzymywało beta-adrenolityki). Główne kryterium skuteczności stanowiło połączenie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu świeżego zawału serca lub hospitalizacji z powodu wystąpienia/nasilenia niewydolności serca. Badanie nie wykazało różnicy w częstości występowania pierwotnego złożonego punktu końcowego między grupą iwabradyny a placebo (ryzyko względne 1,00, p = 0,945)<sup data-drug="Ivabradine Viatris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U 10 917 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF 18.

W randomizowanej podgrupie (n = 1 507) pacjentów z objawową dławicą piersiową nie zaobserwowano niepokojących sygnałów dotyczących bezpieczeństwa w odniesieniu do zgonu sercowo-naczyniowego, hospitalizacji z powodu świeżego zawału serca lub niewydolności serca (iwabradyna 12,0% versus placebo 15,5%, p = 0,05)¹⁹.

Badanie SIGNIFY

Badanie SIGNIFY przeprowadzono u 19 102 pacjentów z chorobą wieńcową bez klinicznej niewydolności serca (LVEF > 40%), stosujących optymalną terapię dodatkową. W badaniu stosowano schemat dawkowania wyższy niż zatwierdzony (dawka początkowa 7,5 mg dwa razy na dobę, a dla osób ≥ 75 lat – 5 mg dwa razy na dobę, z możliwością zwiększenia do 10 mg dwa razy na dobę). Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący zgon sercowo-naczyniowy lub zawał serca niezakończony zgonem ^{40%), u których stosowano optymalną dodatkową terapię. Stosowane dawkowanie było większe niż dawkowanie zatwierdzone [początkowa dawka 7,5 mg dwa razy na dobę (5 mg dwa razy na dobę dla wieku ≥ 75 lat) i zwiększanie do 10 mg dwa razy na dobę]. Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący zgon sercowo-naczyniowy lub zawał serca niezakończony zgonem.”>20}.

Badanie nie wykazało różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego między grupą iwabradyny a placebo (względne ryzyko 1,08, p = 0,197). Bradykardię odnotowano u 17,9% pacjentów otrzymujących iwabradynę (wobec 2,1% w grupie placebo). W trakcie badania 7,1% pacjentów przyjmowało werapamil, diltiazem lub silne inhibitory CYP3A4²¹.

W określonej wcześniej podgrupie pacjentów z dławicą piersiową klasy II lub wyższej według CCS (n = 12 049) zaobserwowano niewielkie, ale statystycznie istotne zwiększenie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (roczne częstości występowania 3,4% vs 2,9%, względne ryzyko 1,18, p = 0,018). Zjawiska tego nie zaobserwowano w podgrupie całkowitej populacji z dławicą piersiową klasy ≥ I według CCS (n = 14 286; względne ryzyko 1,11, p = 0,110)²².

Badanie SHIFT

Badanie SHIFT było dużym, wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniem z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo. Wzięło w nim udział 6 505 dorosłych pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca (trwającą ≥ 4 tygodnie) od II do IV stopnia według klasyfikacji NYHA, ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF ≤ 35%) oraz częstością akcji serca w spoczynku ≥ 70 uderzeń na minutę²³.

Pacjenci otrzymywali standardowe leczenie, które obejmowało:²⁴

• beta-adrenolityki (89%)
• inhibitory ACE i/lub antagonistów angiotensyny II (91%)
• leki moczopędne (83%)
• antagonistów aldosteronu (60%)

W grupie otrzymującej iwabradynę 67% pacjentów było leczonych dawką 7,5 mg dwa razy na dobę. Średni czas obserwacji wyniósł 22,9 miesiąca. Leczenie iwabradyną wiązało się ze średnim zmniejszeniem częstości akcji serca o 15 uderzeń na minutę, przy wartości początkowej 80 uderzeń na minutę. Różnica w częstości akcji serca między grupą iwabradyny a placebo wynosiła 10,8 uderzeń na minutę po 28 dniach, 9,1 uderzeń na minutę po 12 miesiącach i 8,3 uderzeń na minutę po 24 miesiącach²⁵.

Badanie wykazało klinicznie i statystycznie znaczące względne zmniejszenie ryzyka o 18% odnośnie pierwotnego złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizację z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90] – p < 0,0001). Efekt ten pojawił się już w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 4,2%<sup data-drug="Ivabradine Viatris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie wykazało klinicznie i statystycznie znaczące względne zmniejszenie ryzyka o 18% odnośnie pierwotnego złożonego punktu końcowego, na który składa się zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych i hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90] – p 26.

Na pierwotny punkt końcowy największy wpływ miały komponenty związane z niewydolnością serca:²⁷

• hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 4,7%)
• zgony z powodu niewydolności serca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,1%)

Redukcję pierwotnego punktu końcowego obserwowano konsekwentnie, niezależnie od płci, stopnia niewydolności według NYHA, etiologii niedokrwiennej lub innej niż niedokrwienna niewydolności serca oraz obecności cukrzycy lub nadciśnienia w wywiadzie²⁸.

W podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥ 75 uderzeń na minutę (n = 4 150) obserwowano jeszcze większą redukcję pierwotnego złożonego punktu końcowego – o 24% (współczynnik ryzyka: 0,76, 95% CI [0,68; 0,85] – p < 0,0001). Korzystne efekty zaobserwowano również dla innych wtórnych punktów końcowych, w tym zgonu z wszystkich przyczyn (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,72; 0,96] – p = 0,0109) i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,71; 0,97] – p = 0,0166). Profil bezpieczeństwa iwabradyny w tej podgrupie był zgodny z profilem obserwowanym w populacji ogólnej<sup data-drug="Ivabradine Viatris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥ 75 uderzeń na minutę (n=4 150) obserwowano większą redukcję w pierwotnym złożonym punkcie końcowym o 24% (współczynnik ryzyka: 0,76, 95% CI [0,68; 0,85] – p 29.

Istotny wpływ na pierwotny złożony punkt końcowy zaobserwowano również w całej grupie pacjentów otrzymujących beta-adrenolityki (współczynnik ryzyka: 0,85, 95% CI [0,76; 0,94]). Jednakże w podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥ 75 uderzeń na minutę, którzy otrzymywali zalecaną docelową dawkę beta-adrenolityku, nie zaobserwowano statystycznie istotnej korzyści w odniesieniu do pierwotnego złożonego punktu końcowego (współczynnik ryzyka: 0,97, 95% CI [0,74; 1,28]) ani innych wtórnych punktów końcowych, takich jak hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,79, 95% CI [0,56; 1,10]) czy zgon z powodu niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,69, 95% CI [0,31; 1,53])³⁰.

Obserwowano znaczącą poprawę stopnia niewydolności według klasyfikacji NYHA u 887 (28%) pacjentów otrzymujących iwabradynę w porównaniu do 776 (24%) pacjentów w grupie placebo (p = 0,001)³¹.

Badania bezpieczeństwa okulistycznego

W kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniu z udziałem 97 pacjentów leczonych iwabradyną przez 3 lata z powodu przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej, przeprowadzono szczegółowe badania okulistyczne. Obejmowały one ocenę czynności systemu czopków i pręcików oraz wstępującej drogi wzrokowej, w tym elektroretinogram, statyczną i kinetyczną ocenę pola widzenia, widzenie barwne i ostrość widzenia. Badania te nie wykazały jakiejkolwiek retinotoksyczności iwabradyny³².

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie u 116 pacjentów pediatrycznych z przewlekłą niewydolnością serca oraz kardiomiopatią rozstrzeniową, stosujących optymalną terapię dodatkową. Grupa badana obejmowała:³³

• 17 pacjentów w wieku 6-12 miesięcy
• 36 pacjentów w wieku 1-3 lata
• 63 pacjentów w wieku 3-18 lat

74 pacjentów otrzymało iwabradynę (stosunek 2:1). Zastosowano następujące dawki początkowe:<sup data-drug="Ivabradine Viatris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dawka początkowa wynosiła 0,02 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 6-12 miesięcy, 0,05 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 1-3 lata i w wieku 3-18 lat z masą ciała 34

• 0,02 mg/kg mc. dwa razy na dobę dla dzieci w wieku 6-12 miesięcy
• 0,05 mg/kg mc. dwa razy na dobę dla dzieci w wieku 1-3 lata oraz w wieku 3-18 lat z masą ciała < 40 kg
• 2,5 mg dwa razy na dobę dla dzieci w wieku 3-18 lat z masą ciała ≥ 40 kg

Dawki były dostosowywane do odpowiedzi terapeutycznej, a maksymalne dozwolone dawki wynosiły:³⁵

• 0,2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (dla najmłodszej grupy)
• 0,3 mg/kg mc. dwa razy na dobę (dla dzieci w wieku 1-3 lata i 3-18 lat z masą ciała < 40 kg)
• 15 mg dwa razy na dobę (dla najstarszej grupy z masą ciała ≥ 40 kg)

W badaniu tym iwabradynę podawano w postaci roztworu doustnego lub tabletki dwa razy na dobę. Wykazano brak różnic farmakokinetycznych między tymi dwoma postaciami leku w otwartym, randomizowanym badaniu w schemacie krzyżowym z dwoma okresami oceny, przeprowadzonym u 24 zdrowych ochotników³⁶.

Zmniejszenie częstości akcji serca o 20% (bez bradykardii) osiągnięto u 69,9% pacjentów w grupie iwabradyny w porównaniu do 12,2% w grupie placebo podczas okresu dostosowywania dawki, trwającego od 2 do 8 tygodni (iloraz szans: E = 17,24, 95% CI [5,91; 50,30])³⁷.

Średnie dawki iwabradyny pozwalające osiągnąć 20% redukcję częstości akcji serca wyniosły:<sup data-drug="Ivabradine Viatris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Średnie dawki iwabradyny pozwalające na zmniejszenie częstości akcji serca o 20% wyniosły 0,13 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę, 0,10 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 4,1 ± 2,2 mg dwa razy na dobę, odpowiednio w podgrupach w wieku 1-3 lata, 3-18 lat z masą ciała 38

• 0,13 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę dla dzieci w wieku 1-3 lata
• 0,10 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę dla dzieci w wieku 3-18 lat z masą ciała < 40 kg
• 4,1 ± 2,2 mg dwa razy na dobę dla dzieci w wieku 3-18 lat z masą ciała ≥ 40 kg

Średnia frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) po 12 miesiącach zwiększyła się z 31,8% do 45,3% w grupie iwabradyny, w porównaniu do zwiększenia z 35,4% do 42,3% w grupie placebo. Poprawa w zakresie klasy NYHA wystąpiła u 37,7% pacjentów otrzymujących iwabradynę wobec 25% w grupie placebo. Te zmiany nie były jednak statystycznie istotne³⁹.

Profil bezpieczeństwa obserwowany w okresie jednego roku był podobny do tego, jaki opisano u dorosłych pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań oceniających długotrwały wpływ iwabradyny na wzrastanie, dojrzewanie i ogólny rozwój, ani długookresową skuteczność terapii iwabradyną u dzieci w zakresie zmniejszenia chorobowości i śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych⁴⁰.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań iwabradyny we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu dławicy piersiowej. Podobnie uchylono wymóg przedstawiania wyników dla dzieci poniżej 6 miesięcy życia w leczeniu przewlekłej niewydolności serca⁴¹.