Właściwości farmakokinetyczne iwabradyny

Iwabradyna w warunkach fizjologicznych charakteryzuje się szybkim uwalnianiem z tabletek powlekanych oraz dobrą rozpuszczalnością w wodzie (>10 mg/ml). Jest enancjomerem S, dla którego nie stwierdzono biokonwersji w badaniach in vivo. Głównym czynnym metabolitem u ludzi jest pochodna N-demetylowa iwabradyny.^{10 mg/ml). Iwabradyna jest enancjomerem S. W badaniach in vivo nie stwierdzono biokonwersji. Pochodna N-demetylowa iwabradyny została zidentyfikowana jako główny czynny metabolit u ludzi.”>1}

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Po podaniu doustnym iwabradyna jest wchłaniana szybko i prawie całkowicie, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 1 godzinie od przyjęcia leku na czczo. Bezwzględna dostępność biologiczna tabletek powlekanych wynosi około 40%, co wynika z efektu pierwszego przejścia zarówno w jelitach, jak i wątrobie. Obecność pokarmu wpływa na farmakokinetykę leku, opóźniając wchłanianie o około 1 godzinę i zwiększając ekspozycję na lek w osoczu o 20-30%. W celu minimalizacji międzyosobniczych różnic w narażeniu na lek, zaleca się przyjmowanie tabletek podczas posiłków.²

Dystrybucja leku w organizmie

Iwabradyna w około 70% wiąże się z białkami osocza, a objętość dystrybucji w stanie równowagi u pacjentów wynosi około 100 litrów. Przy długotrwałym stosowaniu zalecanej dawki 5 mg dwa razy na dobę, maksymalne stężenie leku w osoczu osiąga wartość 22 ng/ml (współczynnik zmienności CV= 29%). Średnie stężenie iwabradyny w osoczu w stanie równowagi stacjonarnej wynosi 10 ng/ml (współczynnik zmienności CV= 38%).³

Metabolizm iwabradyny

Iwabradyna podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie i jelitach poprzez procesy oksydacji, w których uczestniczy wyłącznie cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Głównym czynnym metabolitem jest pochodna N-demetylowa (S 18982), której ekspozycja odpowiada około 40% ekspozycji na substancję macierzystą. Metabolizm tego aktywnego metabolitu również zachodzi przy udziale enzymu CYP3A4. Iwabradyna wykazuje małe powinowactwo do CYP3A4 i nie wykazuje klinicznie istotnego działania pobudzającego lub hamującego na ten enzym. Z tego powodu jest mało prawdopodobne, aby iwabradyna wpływała na metabolizm innych substratów CYP3A4 lub ich stężenia w osoczu. Należy jednak pamiętać, że substancje o silnym działaniu hamującym lub pobudzającym CYP3A4 mogą znacząco wpływać na stężenia iwabradyny w osoczu.⁴

Eliminacja leku

Iwabradyna jest wydalana z organizmu z głównym okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym 2 godziny (70-75% AUC). Efektywny okres półtrwania jest znacznie dłuższy i wynosi 11 godzin, co umożliwia stosowanie leku dwa razy na dobę. Całkowity klirens iwabradyny osiąga wartość około 400 ml/min, natomiast klirens nerkowy wynosi około 70 ml/min. Metabolity leku są wydalane w podobnym stopniu z kałem i w moczu. Jedynie około 4% podanej doustnie dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej.⁵

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka iwabradyny wykazuje charakter liniowy w zakresie dawek doustnych od 0,5 do 24 mg, co oznacza, że wzrost dawki prowadzi do proporcjonalnego zwiększenia ekspozycji na lek.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Osoby w wieku podeszłym

Przeprowadzone badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych (AUC i Cmax) u pacjentów w wieku podeszłym (≥ 65 lat) lub bardzo podeszłym (≥ 75 lat) w porównaniu do populacji ogólnej. Oznacza to, że modyfikacja dawkowania u osób starszych nie jest konieczna.⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 15 do 60 ml/min) obserwuje się minimalny wpływ na właściwości farmakokinetyczne iwabradyny. Wynika to z niewielkiego udziału klirensu nerkowego (około 20%) w całkowitym wydalaniu zarówno iwabradyny, jak i jej głównego metabolitu S 18982.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasyfikacja Child-Pugh do 7 punktów) wartości niezwiązanego AUC iwabradyny i jej głównego, czynnego metabolitu były o około 20% większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Dostępne dane są jednak ograniczone, co utrudnia formułowanie jednoznacznych wniosków dotyczących wpływu iwabradyny u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Brak jest danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.⁹

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat z przewlekłą niewydolnością serca jest podobny do profilu farmakokinetycznego opisanego u dorosłych, pod warunkiem stosowania schematu ustalania dawki w oparciu o wiek i masę ciała pacjenta.¹⁰

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Analiza zależności między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościami farmakodynamicznymi wykazała, że częstość rytmu serca zmniejsza się prawie liniowo wraz ze zwiększaniem się stężeń iwabradyny oraz jej metabolitu S 18982 w osoczu, dla dawek do 15-20 mg dwa razy na dobę. Przy większych dawkach obserwuje się efekt plateau, gdzie zmniejszenie częstości pracy serca nie jest już proporcjonalne do stężeń iwabradyny w osoczu. Należy zwrócić uwagę, że zwiększona ekspozycja na iwabradynę podczas jej jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do nadmiernego spowolnienia częstości pracy serca. Ryzyko to jest nieco mniejsze przy jednoczesnym podawaniu iwabradyny z inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu.¹¹

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat z przewlekłą niewydolnością serca są podobne do zależności opisanych w populacji dorosłych pacjentów.¹²