Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Iwabradyna, dostępna w postaci tabletek powlekanych (5 mg i 7,5 mg), podlega szeregowi istotnych klinicznie interakcji z innymi lekami oraz niektórymi produktami spożywczymi. Ze względu na specyficzny mechanizm działania oraz wpływ na częstość pracy serca, interakcje te mogą mieć znaczące konsekwencje kliniczne i wymagają szczególnej uwagi lekarza prowadzącego terapię.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje farmakodynamiczne dotyczą głównie produktów leczniczych, które mogą nasilać działania niepożądane iwabradyny lub których działanie może być wzmocnione przez iwabradynę. Szczególnie istotne są interakcje z lekami wpływającymi na układ sercowo-naczyniowy oraz odstęp QT w zapisie EKG.²

Leki wydłużające odstęp QT

Jednoczesne stosowanie iwabradyny z lekami wydłużającymi odstęp QT jest szczególnie ryzykowne i generalnie niezalecane. W tej grupie znajdują się:³

• Leki kardiologiczne: chinidyna, dyzopiramid, beprydyl, sotalol, ibutylid, amiodaron
• Leki stosowane w innych jednostkach chorobowych: pimozyd, zyprazydon, sertyndol, meflochina, halofantryna, pentamidyna, cyzapryd, erytromycyna podawana dożylnie

Skojarzenie iwabradyny z wymienionymi lekami może prowadzić do nasilenia wydłużenia odstępu QT, co zwiększa ryzyko groźnych arytmii. Jeżeli takie skojarzenie jest bezwzględnie konieczne, należy zapewnić ścisłe monitorowanie czynności serca pacjenta.⁴

Leki moczopędne

Szczególnej ostrożności wymaga jednoczesne stosowanie iwabradyny z tiazydowymi lekami moczopędnymi oraz pętlowymi lekami moczopędnymi. Te grupy leków mogą powodować hipokaliemię, która w połączeniu z bradykardią indukowaną przez iwabradynę, staje się istotnym czynnikiem ryzyka poważnych zaburzeń rytmu serca. Ryzyko jest szczególnie wysokie u pacjentów z wrodzonym lub nabytym zespołem długiego odstępu QT.⁵

Interakcje farmakokinetyczne

Iwabradyna jest metabolizowana wyłącznie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450 i jest bardzo słabym inhibitorem tego enzymu. Sama iwabradyna nie wykazuje istotnego wpływu na metabolizm innych substratów CYP3A4 ani na ich stężenia w osoczu. Należy jednak pamiętać, że zarówno inhibitory, jak i induktory CYP3A4 mogą znacząco wpływać na farmakokinetykę i stężenia iwabradyny w osoczu.⁶

Silne inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie iwabradyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane. Do tej grupy należą:⁷

• Azolowe leki przeciwgrzybicze: ketokonazol, itrakonazol
• Antybiotyki makrolidowe: klarytromycyna, erytromycyna podawana doustnie, jozamycyna, telitromycyna
• Inhibitory proteazy HIV: nelfinawir, rytonawir
• Nefazodon

Badania wykazały, że silne inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol (200 mg raz na dobę) oraz jozamycyna (1 g dwa razy na dobę), zwiększają średnie narażenie na iwabradynę w osoczu od 7 do 8 razy, co może prowadzić do nasilenia bradykardii i innych działań niepożądanych.⁸

Umiarkowane inhibitory CYP3A4

Szczególną grupę umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 stanowią leki zmniejszające częstość pracy serca, jak diltiazem i werapamil. Badania wykazały, że jednoczesne stosowanie tych leków z iwabradyną powoduje zwiększenie narażenia na iwabradynę (zwiększenie AUC o 2 do 3 razy) oraz dodatkowe obniżenie częstości pracy serca o 5 uderzeń na minutę. Z tego powodu jednoczesne stosowanie iwabradyny z diltiazemem lub werapamilem jest przeciwwskazane.⁹

W przypadku innych umiarkowanych inhibitorów CYP3A4, takich jak flukonazol, można rozważyć jednoczesne stosowanie z iwabradyną, ale przy zachowaniu szczególnej ostrożności. Zaleca się rozpoczynanie leczenia od dawki iwabradyny 2,5 mg dwa razy na dobę, przy częstości pracy serca w spoczynku powyżej 70 uderzeń na minutę oraz dokładne monitorowanie częstości pracy serca.¹⁰

Induktory CYP3A4

Leki indukujące CYP3A4 mogą zmniejszać narażenie na iwabradynę i jej działanie terapeutyczne. Do tej grupy należą:¹¹

• Ryfampicyna
• Barbiturany
• Fenytoina
• Preparaty dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)

Podczas jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A4 może być konieczne dostosowanie dawki iwabradyny. Szczególnie istotne jest ograniczenie stosowania preparatów dziurawca zwyczajnego, ponieważ badania wykazały, że może on zmniejszać AUC iwabradyny o połowę.¹²

Interakcje z sokiem grejpfrutowym

Jednoczesne spożywanie soku grejpfrutowego i iwabradyny jest niezalecane. Sok grejpfrutowy jest inhibitorem CYP3A4 i jego jednoczesne spożywanie zwiększa dwukrotnie narażenie na iwabradynę, co może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych, szczególnie nadmiernej bradykardii.¹³

Leki bez istotnych interakcji

Badania kliniczne nie wykazały istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych między iwabradyną a następującymi lekami:¹⁴

• Inhibitory pompy protonowej (omeprazol, lanzoprazol)
• Syldenafil
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA (symwastatyna)
• Antagoniści wapnia z grupy pochodnych dihydropirydyny (amlodypina, lacydypina)
• Digoksyna
• Warfaryna
• Kwas acetylosalicylowy

Iwabradyna nie wywiera również klinicznie istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne symwastatyny, amlodypiny, lacydypiny, ani na właściwości farmakokinetyczne oraz farmakodynamiczne digoksyny, warfaryny czy kwasu acetylosalicylowego.¹⁵

W kluczowych badaniach klinicznych III fazy, iwabradyna była bezpiecznie stosowana w skojarzeniu z następującymi lekami:¹⁶

• Inhibitory konwertazy angiotensyny
• Antagoniści angiotensyny II
• Beta-adrenolityki
• Leki moczopędne
• Antagoniści aldosteronu
• Krótko i długo działające azotany
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA
• Fibraty
• Inhibitory pompy protonowej
• Doustne leki przeciwcukrzycowe
• Kwas acetylosalicylowy i inne przeciwpłytkowe produkty lecznicze

Interakcje z alkoholem

Bezpośrednie badania dotyczące interakcji iwabradyny z alkoholem nie zostały przeprowadzone, jednak należy zachować ostrożność przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu w trakcie terapii iwabradyną. Alkohol może nasilać działanie depresyjne na układ sercowo-naczyniowy, a przez to potęgować efekt iwabradyny dotyczący zmniejszania częstości pracy serca. Ponadto, alkohol może wpływać na aktywność enzymów wątrobowych, w tym CYP3A4, co teoretycznie mogłoby modyfikować metabolizm iwabradyny.

U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, niewydolnością serca lub innymi schorzeniami układu sercowo-naczyniowego, jednoczesne spożywanie alkoholu podczas terapii iwabradyną powinno być ograniczone lub wyeliminowane, gdyż może to zwiększać ryzyko wystąpienia nasilonej bradykardii, niedociśnienia i związanych z tym powikłań.

Tabela interakcji

Populacja pediatryczna

Należy zaznaczyć, że badania interakcji z iwabradyną przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych. W związku z tym, potencjalne interakcje lekowe u dzieci i młodzieży nie zostały odpowiednio scharakteryzowane i mogą przebiegać inaczej niż u dorosłych.¹⁷