Właściwości farmakokinetyczne produktu Imipenem + Cilastatin AptaPharma

Produkt leczniczy Imipenem + Cilastatin AptaPharma zawiera dwie substancje czynne – imipenem oraz cylastatynę, których właściwości farmakokinetyczne są ściśle powiązane i wzajemnie komplementarne. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną obu składników, z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Imipenem – charakterystyka farmakokinetyczna

Wchłanianie

Po dożylnym podaniu produktu w postaci 20-minutowej infuzji, obserwuje się dawkozależny wzrost stężenia imipenemu w osoczu. Maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) różnią się w zależności od zastosowanej dawki:²

Po osiągnięciu stężenia maksymalnego, stężenie imipenemu w osoczu szybko spada, osiągając poziom 1 µg/mL lub mniej w ciągu czterech do sześciu godzin od podania.³

Dystrybucja

Imipenem charakteryzuje się stosunkowo niskim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 20%. Ten parametr farmakokinetyczny wpływa na dostępność wolnej, aktywnej formy antybiotyku w płynach ustrojowych.⁴

Metabolizm

Specyficzną cechą metabolizmu imipenemu jest jego podatność na degradację enzymatyczną przez dehydropeptydazę-I zlokalizowaną w nerkach. W przypadku stosowania imipenemu w monoterapii (bez cylastatyny), stopień wydalania z moczem w postaci niezmienionej waha się od 5% do 40% podanej dawki, z wartością średnią wynoszącą 15-20%.⁵

Cylastatyna, jako selektywny inhibitor dehydropeptydazy-I, skutecznie blokuje metabolizm imipenemu w nerkach, co prowadzi do zwiększenia stężenia niezmienionego antybiotyku zarówno w osoczu, jak i w moczu, umożliwiając osiągnięcie stężeń terapeutycznych.⁶

Eliminacja

Okres półtrwania imipenemu w osoczu jest stosunkowo krótki i wynosi około 1 godziny. Przy jednoczesnym podawaniu z cylastatyną, około 70% podanego antybiotyku jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej w ciągu pierwszych 10 godzin od podania. Po tym czasie nie stwierdza się dalszego wydalania imipenemu z moczem.⁷

Po podaniu dawki 500 mg + 500 mg imipenemu z cylastatyną, stężenie imipenemu w moczu utrzymuje się powyżej 10 μg/mL przez okres do 8 godzin. Pozostała część podanej dawki jest wydalana z moczem w postaci nieczynnych metabolitów. Z kałem imipenem praktycznie nie jest wydalany.⁸

Przy regularnym podawaniu imipenemu z cylastatyną co 6 godzin u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, nie obserwuje się kumulacji leku w osoczu ani w moczu.⁹

Cylastatyna – charakterystyka farmakokinetyczna

Wchłanianie

Podobnie jak imipenem, cylastatyna po podaniu dożylnym wykazuje zależność stężenia od zastosowanej dawki. Podczas 20-minutowej infuzji dożylnej, maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) wynosiły:¹⁰

Dystrybucja

Cylastatyna wykazuje umiarkowane wiązanie z białkami osocza, wynoszące około 40%. Parametr ten wpływa na biodostępność substancji aktywnej i jej dystrybucję w organizmie.¹¹

Metabolizm i eliminacja

Okres półtrwania cylastatyny w osoczu jest zbliżony do imipenemu i wynosi około 1 godziny. Większość podanej dawki (70-80%) jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 10 godzin od podania, po czym nie obserwuje się dalszego wydalania cylastatyny z moczem.¹²

Około 10% podanej dawki cylastatyny jest wydalane w postaci metabolitu N-acetylowego, który zachowuje zdolność hamowania dehydropeptydazy porównywalną z działaniem cylastatyny. Po eliminacji cylastatyny z krwiobiegu aktywność dehydropeptydazy-I w nerkach szybko powraca do wartości wyjściowych.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych imipenemu i cylastatyny, proporcjonalne do stopnia niewydolności. Po podaniu jednorazowej dawki 250 mg + 250 mg, pole pod krzywą (AUC) dla imipenemu zwiększa się:<sup data-drug="Imipenem + Cilastatin AptaPharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu dożylnym imipenemu z cylastatyną w jednorazowej dawce wynoszącej 250 mg + 250 mg, wartość pola pod krzywą (AUC) imipenemu zwiększyła się odpowiednio 1,1-krotnie, 1,9-krotnie i 2,7-krotnie u osób z lekką (klirens kreatyniny [CrCL] 50–80 mL/min/1,73 m2), umiarkowaną (CrCL 30–<50 mL/min/1,73 m2) i ciężką (CrCL 80 mL/min/1,73 m2)”>14

• 1,1-krotnie u osób z lekką niewydolnością nerek (CrCL 50–80 mL/min/1,73 m²)
• 1,9-krotnie u osób z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30–<50 mL/min/1,73 m²)
• 2,7-krotnie u osób z ciężką niewydolnością nerek (CrCL <30 mL/min/1,73 m²)

Dla cylastatyny wzrost AUC jest jeszcze bardziej znaczący i wynosi:¹⁵

• 1,6-krotnie przy lekkiej niewydolności
• 2,0-krotnie przy umiarkowanej niewydolności
• 6,2-krotnie przy ciężkiej niewydolności

U pacjentów poddawanych hemodializie, po zastosowaniu jednorazowej dawki 250 mg + 250 mg w okresie 24 godzin po zabiegu, wartość AUC dla imipenemu wzrasta 3,7-krotnie, a dla cylastatyny aż 16,4-krotnie w porównaniu z osobami o prawidłowej funkcji nerek.¹⁶

Wraz z postępującym upośledzeniem funkcji nerek obserwuje się zmniejszenie wydalania z moczem, klirensu nerkowego oraz klirensu osoczowego zarówno imipenemu, jak i cylastatyny. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek konieczna jest odpowiednia modyfikacja dawkowania.¹⁷

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Farmakokinetyka imipenemu u pacjentów z niewydolnością wątroby nie została szczegółowo określona. Jednakże, biorąc pod uwagę fakt, że imipenem jest metabolizowany przez wątrobę jedynie w ograniczonym zakresie, nie przewiduje się istotnego wpływu niewydolności wątroby na jego farmakokinetykę. W związku z tym, u pacjentów z niewydolnością wątroby nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania.¹⁸

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka imipenemu u dzieci i młodzieży (3 miesiące – 14 lat) różni się od obserwowanej u dorosłych. Główne różnice to:¹⁹

• Średnia wartość klirensu (CL) imipenemu jest o około 45% większa niż u dorosłych
• Objętość dystrybucji (Vdss) jest o około 45% większa niż u dorosłych

Wartość AUC dla imipenemu po podaniu dawki (15 mg + 15 mg)/kg masy ciała u dzieci i młodzieży była o około 30% większa w porównaniu do dorosłych otrzymujących dawkę 500 mg + 500 mg.²⁰

Przy stosowaniu większych dawek (25 mg + 25 mg)/kg masy ciała u dzieci i młodzieży, narażenie ogólnoustrojowe było o 9% większe w porównaniu do dorosłych otrzymujących dawkę 1000 mg + 1000 mg.²¹

Osoby w podeszłym wieku

U zdrowych ochotników w wieku 65-75 lat z prawidłową dla wieku czynnością nerek, farmakokinetyka imipenemu i cylastatyny po jednorazowej dawce 500 mg + 500 mg podanej dożylnie w ciągu 20 minut odpowiadała parametrom obserwowanym u osób z nieznaczną niewydolnością nerek, niemniej jednak nie jest konieczna modyfikacja dawkowania.²²

Średnie okresy półtrwania w osoczu u osób w podeszłym wieku wynoszą:²³

• dla imipenemu: 91 ± 7,0 minut
• dla cylastatyny: 69 ± 15 minut

Przy wielokrotnym podawaniu produktu u osób w podeszłym wieku nie obserwuje się wpływu na farmakokinetykę imipenemu ani cylastatyny, a także nie stwierdza się kumulacji obu substancji.²⁴