Właściwości farmakodynamiczne
Imipenem + Cilastatin AptaPharma 500 mg + 500 mg

Mechanizm działania i składniki produktu leczniczego

Imipenem + Cilastatin AptaPharma zawiera dwa główne składniki: imipenem i cylastatynę, występujące w stosunku wagowym 1:1. Każda fiolka produktu zawiera imipenem jednowodny w ilości odpowiadającej 500 mg imipenemu oraz cylastatynę sodową w ilości odpowiadającej 500 mg cylastatyny. Produkt ma postać proszku do sporządzania roztworu do infuzji o barwie białej do jasnożółtej.¹

Imipenem, znany również jako N-formimidoilotienamycyna, jest półsyntetyczną pochodną tienamycyny – macierzystego związku wytwarzanego przez promieniowce z gatunku Streptomyces cattleya. Jego mechanizm działania bakteriobójczego polega na hamowaniu syntezy ściany komórkowej bakterii zarówno Gram-dodatnich, jak i Gram-ujemnych, poprzez wiązanie się z białkami wiążącymi penicylinę (PBP).²

Cylastatyna występuje w postaci soli sodowej i jest kompetycyjnym, odwracalnym i specyficznym inhibitorem dehydropeptydazy-I, enzymu nerkowego, który metabolizuje i unieczynnia imipenem. Należy podkreślić, że cylastatyna nie wykazuje działania przeciwbakteryjnego ani nie wpływa na przeciwbakteryjną aktywność imipenemu – jej rola ogranicza się do ochrony imipenemu przed degradacją w nerkach.³

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków beta-laktamowych, ze skutecznością działania imipenemu najlepiej koreluje czas, w jakim utrzymuje się stężenie leku przewyższające minimalne stężenie hamujące (T>MIC). Parametr ten jest kluczowy dla optymalizacji terapii i osiągnięcia zamierzonego efektu przeciwbakteryjnego.⁴

Mechanizmy oporności bakterii na imipenem

Oporność bakterii na imipenem może rozwijać się poprzez kilka istotnych mechanizmów:

• Zmniejszenie przepuszczalności błony zewnętrznej bakterii Gram-ujemnych, co wynika z ograniczonego wytwarzania białek porynowych
• Aktywne usuwanie imipenemu z komórki bakteryjnej za pomocą specyficznych pomp błonowych
• Zmniejszenie powinowactwa białek wiążących penicylinę (PBP) do imipenemu

Istotną cechą imipenemu jest jego odporność na hydrolizę przez większość beta-laktamaz, w tym penicylinazy i cefalosporynazy wytwarzane przez bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne. Wyjątek stanowią stosunkowo rzadko występujące beta-laktamazy hydrolizujące karbapenemy. Szczepy bakteryjne oporne na działanie innych karbapenemów zwykle wykazują również oporność na imipenem.⁵

Ważne jest, że nie stwierdza się oporności krzyżowej między imipenemem a lekami należącymi do innych grup, takich jak chinolony, aminoglikozydy, makrolidy i tetracykliny, co wynika z odmiennych punktów uchwytu tych leków.⁶

Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC)

Graniczne wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC) imipenemu zostały określone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST). Poniższa tabela przedstawia aktualne wartości graniczne dla różnych drobnoustrojów (wersja 12.0, 2022-01-01):⁷

1 Samoistnie niska aktywność imipenemu wobec Morganella morganii, Proteus spp. oraz Providencia spp. wymaga dużej ekspozycji na imipenem.⁸

2 Niewrażliwe izolaty są rzadkie lub jeszcze nie zostały zgłoszone. Testy identyfikacji i oznaczania wrażliwości na środki przeciwdrobnoustrojowe każdego takiego wyizolowanego szczepu należy potwierdzić, a szczep taki należy przesłać do laboratorium referencyjnego.⁹

3 Stężenia graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem bakterii zostały określone na podstawie danych PK/PD i są niezależne od dystrybucji MIC dla poszczególnych gatunków. Stosuje się je wyłącznie w odniesieniu do gatunków niewymienionych w przeglądzie gatunków z określonymi wartościami granicznymi lub w przypisach.¹⁰

Wrażliwość bakterii na imipenem

Rozpowszechnienie oporności nabytej może być różne w zależności od regionu geograficznego i z upływem czasu może się zmieniać dla wybranych gatunków. Niezbędne jest uzyskanie aktualnych informacji dotyczących występowania oporności w danym regionie, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W sytuacjach, gdy rozpowszechnienie oporności w danym regionie jest takie, że przydatność leku w leczeniu niektórych rodzajów zakażeń jest wątpliwa, zaleca się konsultację ze specjalistą.¹¹

Gatunki zwykle wrażliwe na imipenem

Gram-dodatnie bakterie tlenowe:¹²

• Enterococcus faecalis – ważny patogen powodujący zakażenia układu moczowego, ran oraz bakteriemie
• Staphylococcus aureus (wrażliwy na metycylinę)* – powszechny patogen odpowiedzialny za różnorodne zakażenia, od skórnych po zagrażające życiu zakażenia inwazyjne
• Staphylococcus koagulazo-ujemny (wrażliwy na metycylinę) – często związany z zakażeniami odcewnikowymi i implantów
• Streptococcus agalactiae – istotny patogen w zakażeniach noworodków i kobiet ciężarnych
• Streptococcus pneumoniae – główny czynnik etiologiczny pozaszpitalnego zapalenia płuc i zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych
• Streptococcus pyogenes – powoduje zakażenia gardła, skóry oraz inwazyjne zakażenia tkanek miękkich
• Grupa Streptococcus viridans (paciorkowiec zieleniący) – związana z bakteryjnym zapaleniem wsierdzia

Gram-ujemne bakterie tlenowe:¹³

• Citrobacter freundii – patogen oportunistyczny powodujący zakażenia układu moczowego i zakażenia wewnątrzbrzuszne
• Enterobacter aerogenes – związany z zakażeniami szpitalnymi, w tym układu oddechowego i moczowego
• Enterobacter cloacae – powoduje zakażenia wewnątrzbrzuszne, ran i układu moczowego
• Escherichia coli – najczęstsza przyczyna zakażeń układu moczowego i zakażeń wewnątrzbrzusznych
• Haemophilus influenzae – istotny patogen układu oddechowego, powodujący zapalenie płuc i zaostrzenia POCHP
• Klebsiella oxytoca – powoduje zakażenia układu moczowego i układu oddechowego
• Klebsiella pneumoniae – ważny patogen szpitalny powodujący ciężkie zapalenia płuc i zakażenia układu moczowego
• Moraxella catarrhalis – patogen dróg oddechowych, powodujący zapalenie ucha środkowego i zaostrzenia POCHP
• Serratia marcescens – patogen szpitalny, odpowiedzialny za zakażenia ran, układu oddechowego i moczowego

Gram-dodatnie bakterie beztlenowe:¹⁴

• Clostridium perfringens** – powoduje martwicze zakażenia tkanek miękkich i gazową zgorzel
• Peptostreptococcus spp.** – odpowiedzialne za zakażenia wewnątrzbrzuszne i miednicy mniejszej

Gram-ujemne bakterie beztlenowe:¹⁵

• Bacteroides fragilis – najważniejszy beztlenowy patogen powodujący zakażenia wewnątrzbrzuszne
• Grupa Bacteroides fragilis – powoduje zakażenia wewnątrzbrzuszne, miednicy mniejszej i ran
• Fusobacterium spp. – związane z zakażeniami jamy ustnej, gardła oraz zespołem Lemmierre’a
• Porphyromonas asaccharolytica – powoduje zakażenia tkanek miękkich i ran
• Prevotella spp. – powoduje zakażenia jamy ustnej i górnych dróg oddechowych
• Veillonella spp. – powoduje zakażenia jamy ustnej i zakażenia odontogenne

Gatunki o oporności nabytej

Gram-ujemne bakterie tlenowe:¹⁶

• Kompleks Acinetobacter calcoaceticus baumannii – istotny patogen szpitalny wykazujący oporność na wiele antybiotyków, powodujący zakażenia u pacjentów hospitalizowanych na OIT
• Pseudomonas aeruginosa – patogen powodujący ciężkie zakażenia szpitalne, szczególnie u pacjentów z obniżoną odpornością, często z opornością wielolekową

Gatunki z opornością naturalną

Gram-dodatnie bakterie tlenowe:¹⁷

• Enterococcus faecium – enterokoki odpowiedzialne za zakażenia układu moczowego, bakteriemie i zapalenie wsierdzia, o naturalnej oporności na imipenem

Gram-ujemne bakterie tlenowe:¹⁸

• Kompleks niektórych szczepów Burkholderia cepacia – patogen oportunistyczny, szczególnie u pacjentów z mukowiscydozą
• Legionella spp. – powoduje legionelozę (chorobę legionistów), ciężkie zapalenie płuc
• Stenotrophomonas maltophilia (dawniej Xanthomonas maltophilia, dawniej Pseudomonas maltophilia) – patogen oportunistyczny o wielolekowej oporności, powodujący zakażenia u pacjentów z obniżoną odpornością

Inne:¹⁹

• Chlamydia spp. – powoduje zakażenia układu oddechowego i narządu wzroku
• Chlamydophila spp. – patogen powodujący zapalenie płuc i inne zakażenia dróg oddechowych
• Mycoplasma spp. – powoduje atypowe zapalenie płuc i inne zakażenia układu oddechowego
• Ureaplasma urealyticum – związana z zakażeniami układu moczowo-płciowego

*Wszystkie gronkowce oporne na metycylinę są oporne na imipenem z cylastatyną.²⁰

**Mają zastosowanie określone przez EUCAST wartości graniczne stężeń niezwiązane z gatunkiem.²¹