Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania imatynibu

Imatynib został poddany szeregowi badań przedklinicznych, które obejmowały ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, wpływ na rozrodczość, potencjał genotoksyczny i rakotwórczy oraz wpływ na organizmy młode. Badania przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt, w tym na szczurach, psach, małpach i królikach.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym wykazały szereg zmian narządowych u zwierząt doświadczalnych. Zaobserwowano lekkie do umiarkowanych zmiany hematologiczne u szczurów, psów i małp, którym towarzyszyły zmiany w szpiku kostnym u szczurów i psów.²

Głównym narządem docelowym toksyczności była wątroba u szczurów i psów. U obu gatunków stwierdzono lekkie do umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz oraz nieznaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu, triglicerydów, białka całkowitego i albumin. W wątrobie szczurów nie stwierdzono jednak zmian histopatologicznych. Natomiast u psów, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie, obserwowano ciężkie uszkodzenie wątroby obejmujące:³

• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
• Martwicę komórek wątrobowych
• Martwicę przewodów żółciowych
• Rozrost w obrębie przewodów żółciowych

Badania wykazały również wpływ na nerki. U małp, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie, obserwowano uszkodzenie nerek z ogniskową mineralizacją, rozszerzeniem cewek nerkowych i zwyrodnieniem cewek nerkowych. U niektórych zwierząt stwierdzono zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (BUN) i kreatyniny.⁴

U szczurów, po podaniu dawki ≥6 mg/kg przez 13 tygodni, obserwowano rozrost przejściowego nabłonka brodawek nerkowych i pęcherza moczowego, bez zmian wskaźników w surowicy i moczu. W czasie długotrwałego podawania imatynibu stwierdzono zwiększenie częstości zakażeń oportunistycznych.⁵

W badaniu przeprowadzonym na małpach, trwającym 39 tygodni, nie ustalono wartości NOAEL (ang. no observed adverse effect level, czyli ekspozycji, przy której nie obserwowano działań niepożądanych) nawet dla najmniejszej dawki leku 15 mg/kg mc., stanowiącej około 1/3 maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (800 mg) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Ponadto leczenie imatynibem powodowało pogorszenie zazwyczaj zahamowanego przewlekłego zakażenia malarią u tych zwierząt.⁶

Potencjał genotoksyczny

Ocena potencjału genotoksycznego imatynibu wykazała brak działania mutagennego w badaniach in vitro z zastosowaniem komórek bakteryjnych (test Amesa) oraz brak działania genotoksycznego w badaniu in vitro z zastosowaniem komórek ssaków (chłoniaka mysiego) oraz in vivo w mikrojądrowym teście u szczurów.⁷

Jednakże dodatnie efekty genotoksyczności uzyskano dla imatynibu w badaniu in vitro komórek ssaków (komórki jajnika chomików), gdzie wykazano działanie klastogenne (aberracje chromosomowe) przy aktywacji metabolicznej. Ponadto dwa z produktów pośrednich procesu wytwarzania, obecnych w produkcie końcowym, miało działanie mutagenne w teście Amesa, a jeden z nich wykazywał również działanie mutagenne w teście z zastosowaniem komórek chłoniaka mysiego.⁸

Wpływ na płodność

Badania wpływu imatynibu na płodność u szczurów wykazały następujące zmiany:⁹

• Zmniejszenie masy jąder i najądrzy u samców otrzymujących dawkę 60 mg/kg mc. przez 70 dni przed kojarzeniem (dawka równa w przybliżeniu maksymalnej zalecanej dawce klinicznej 800 mg/dobę w przeliczeniu na powierzchnię ciała)
• Zmniejszenie odsetka ruchliwych plemników u samców przy tej samej dawce
• Działań tych nie obserwowano po podaniu dawek ≥20 mg/kg mc.

Nieznaczne do umiarkowanego zmniejszenie spermatogenezy obserwowano również u psów po podaniu dawek doustnych ≥30 mg/kg mc.¹⁰

Podawanie imatynibu samicom szczura na 14 dni przed kojarzeniem do 6. dnia potencjalnej ciąży nie spowodowało wpływu na przebieg kojarzenia ani na liczbę ciężarnych samic. Jednakże po podaniu dawki 60 mg/kg mc. u samic szczurów stwierdzono istotne zwiększenie poimplantacyjnych utrat płodów i zmniejszenie liczby żywych płodów. Efektów tych nie obserwowano po dawkach ≤20 mg/kg mc.¹¹

Rozwój przed- i pourodzeniowy

W badaniu przed- i pourodzeniowego rozwoju u szczurów, doustne podawanie imatynibu w dawce dobowej 45 mg/kg mc. powodowało:¹²

• Wystąpienie czerwonej wydzieliny z pochwy w 14. lub 15. dniu ciąży
• Zwiększenie liczby urodzonych martwych młodych
• Zwiększenie liczby młodych, które padły między 0. i 4. dniem po porodzie

U młodych pokolenia F1 ta sama dawka spowodowała zmniejszenie średniej masy ciała od porodu do końca badania, a liczba młodych osiągających stadium odwiedzenia napletka była nieznacznie zmniejszona.¹³

Płodność w pokoleniu F1 nie była zmieniona, ale zaobserwowano zwiększenie liczby resorpcji i zmniejszenie liczby żywych płodów po podaniu dawki 45 mg/kg mc./dobę. Dawka NOEL (brak działań niepożądanych) zarówno dla matek, jak i ich potomstwa pokolenia F1 wynosiła 15 mg/kg mc./dobę, co stanowi jedną czwartą maksymalnej dawki stosowanej u ludzi (800 mg).¹⁴

Działanie teratogenne

Imatynib podawany szczurom w okresie organogenezy w dawkach ≥100 mg/kg mc. wykazywał działanie teratogenne. Dawka ta jest zbliżona do maksymalnej dawki klinicznej (800 mg/dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Obserwowane działania teratogenne obejmowały:¹⁵

• Częściowy lub całkowity brak kości czaszki
• Przepuklinę mózgową
• Nieobecność/redukcję kości czołowej
• Nieobecność kości ciemieniowej

Działania teratogennego nie obserwowano po zastosowaniu dawek ≤30 mg/kg.¹⁶

Badania na młodych zwierzętach

W badaniu toksykologicznym dotyczącym rozwoju młodych szczurów (dzień 10-70 po urodzeniu) nie wykazano żadnego nowego narządu docelowego w odniesieniu do znanych narządów docelowych u dorosłych szczurów.¹⁷

W badaniu na młodych osobnikach obserwowano następujące efekty przy ekspozycji około 0,3 do 2 razy większej niż przeciętna pediatryczna ekspozycja po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m² pc.:¹⁸

• Wpływ na wzrost
• Opóźnienie otwarcia pochwy
• Opóźnienie separacji napletka

Ponadto u młodych zwierząt (w fazie usamodzielniania się) obserwowano śmiertelność przy około 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m².¹⁹

Badania rakotwórczości

W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów podawanie imatynibu w dawkach 15, 30 i 60 mg/kg mc./dobę powodowało statystycznie istotne skrócenie czasu życia samców po dawkach 60 mg/kg mc./dobę i samic po dawkach ≥30 mg/kg mc./dobę.²⁰

Badanie histopatologiczne martwych osobników wykazało jako główną przyczynę padnięcia lub powód uśmiercenia zwierząt laboratoryjnych:²¹

• Kardiomiopatię (u szczurów obu płci)
• Przewlekłą postępującą chorobę nerek (u samic)
• Brodawczaka gruczołu napletkowego

Narządami docelowymi dla zmian nowotworowych były: nerki, pęcherz moczowy, cewka moczowa, gruczoł napletkowy i łechtaczkowy, jelito cienkie, przytarczyce, nadnercza oraz dno żołądka.²²

Przypadki brodawczaka/raka gruczołów napletkowych/łechtaczkowych odnotowano po podaniu dawek od 30 mg/kg mc./dobę, odpowiadających około 0,5- lub 0,3-krotność dobowej ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg/dobę lub 800 mg/dobę i 0,4-krotność dobowej ekspozycji na lek u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg/m² pc./dobę. Dawka NOEL wynosiła 15 mg/kg mc./dobę.²³

Występowanie gruczolaka/raka nerek, brodawczaka pęcherza moczowego i cewki moczowej, gruczolakoraka jelita cienkiego, gruczolaków przytarczyc, łagodnych i złośliwych guzów części rdzennej nadnerczy oraz brodawczaków/raków dna żołądka odnotowano po dawce 60 mg/kg mc./dobę. Stanowiło to odpowiednio około 1,7 lub 1-krotność dobowej ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg/dobę lub 800 mg/dobę oraz 1,2-krotność dobowej ekspozycji na lek u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg/m² pc./dobę. Dawka, po której nie ma objawów działań niepożądanych (NOEL) wynosiła 30 mg/kg mc./dobę.²⁴

Mechanizm oraz znaczenie dla ludzi wyników badań rakotwórczości na szczurach nie zostały jeszcze wyjaśnione.²⁵

Do zmian nienowotworowych nieobserwowanych we wcześniejszych badaniach nieklinicznych należały zmiany w układzie sercowo-naczyniowym, w trzustce, w narządach układu wewnątrzwydzielniczego i w zębach. Najważniejsze zmiany to przerost mięśnia sercowego i rozstrzeń jam serca, prowadzące u niektórych zwierząt do objawów niewydolności serca.²⁶

Wpływ na środowisko

Substancja czynna, imatynib, wykazuje zagrożenie dla środowiska dla organizmów żyjących w materiałach osadowych.²⁷