Specjalne ostrzeżenia
Imatinib Sandoz

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Imatinib Sandoz

Imatinib Sandoz (imatynib w postaci mezylanu) wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na potencjalne interakcje lekowe oraz specyficzne działania niepożądane. Poniżej przedstawiono najważniejsze ostrzeżenia i środki ostrożności, które należy uwzględnić podczas planowania terapii tym lekiem.¹

Interakcje lekowe

Podczas stosowania imatynibu z innymi produktami leczniczymi istnieje ryzyko wystąpienia istotnych klinicznie interakcji. Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu:²

• Inhibitorów proteazy – mogą zwiększać stężenie imatynibu
• Azolowych leków przeciwgrzybiczych – potencjalne zwiększenie ekspozycji na imatynib
• Niektórych antybiotyków makrolidowych – wpływ na metabolizm imatynibu
• Substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak:
  • cyklosporyna
  • pimozyd
  • takrolimus
  • syrolimus
  • ergotamina i diergotamina
  • fentanyl i alfentanyl
  • terfenadyna
  • bortezomib
  • docetaksel
  • chynidyna
• Warfaryny i innych pochodnych kumaryny – ryzyko zaburzeń krzepnięcia

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 z imatynibem, ponieważ może to znacząco zmniejszać ekspozycję na imatynib, zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Do induktorów tych należą:³

• deksametazon
• fenytoina
• karbamazepina
• ryfampicyna
• fenobarbital
• ziele dziurawca (Hypericum perforatum)

Zaburzenia czynności tarczycy

U pacjentów po tyreoidektomii, którzy otrzymują terapię zastępczą lewotyroksyną, obserwowano przypadki niedoczynności tarczycy podczas leczenia imatynibem. U tych pacjentów należy ściśle monitorować stężenie hormonu tyreotropowego (TSH) w celu odpowiedniego dostosowania dawkowania lewotyroksyny.⁴

Toksyczność wątrobowa

Szczególnej uwagi wymaga monitorowanie czynności wątroby podczas terapii imatynibem, ponieważ lek jest metabolizowany głównie w wątrobie (tylko 13% jest wydalane przez nerki). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi) wymagają systematycznej kontroli obrazu krwi obwodowej oraz aktywności enzymów wątrobowych.⁵

Należy pamiętać, że u pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) mogą występować przerzuty do wątroby, które mogą powodować zaburzenia czynności tego narządu.⁶

Podczas stosowania imatynibu obserwowano przypadki:⁷

• uszkodzenia wątroby
• niewydolności wątroby
• martwicy wątroby

Szczególnie istotne jest dokładne monitorowanie czynności wątroby w przypadku, gdy imatynib jest stosowany razem ze schematami chemioterapii, które mogą powodować zaburzenia czynności wątroby, gdyż odnotowano zwiększenie częstości ciężkich działań niepożądanych w takiej sytuacji.⁸

Zatrzymanie płynów

U około 2,5% pacjentów z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (CML) leczonych imatynibem obserwowano znacznego stopnia zatrzymanie płynów, które może manifestować się jako:⁹

• wysięk opłucnowy
• obrzęki
• obrzęk płuc
• wodobrzusze
• powierzchowny obrzęk

Zaleca się regularne kontrolowanie masy ciała pacjentów. Nieoczekiwane, szybkie zwiększenie masy ciała wymaga dokładnej analizy i, w razie konieczności, wdrożenia odpowiedniego postępowania wspomagającego i leczniczego.¹⁰

Szczególną ostrożność należy zachować u osób w podeszłym wieku oraz pacjentów z chorobą serca w wywiadzie, gdyż w tych grupach stwierdzono zwiększoną częstość występowania zatrzymania płynów.¹¹

Pacjenci z chorobami serca

Pacjenci z chorobami serca, czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością nerek w wywiadzie wymagają uważnego monitorowania. Wszyscy pacjenci, u których występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe sugerujące niewydolność serca lub nerek, powinni zostać poddani ocenie lekarskiej i odpowiedniemu leczeniu.¹²

U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym (HES) z utajonym naciekaniem komórek HES w obrębie mięśnia sercowego odnotowano przypadki wstrząsu kardiogennego i/lub zaburzeń funkcji lewej komory. Zaburzenia te były związane z degranulacją komórek HES podczas rozpoczynania leczenia imatynibem. Stan ten jest potencjalnie odwracalny po zastosowaniu steroidów o działaniu ogólnym, środków podtrzymujących krążenie i czasowym odstawieniu imatynibu.¹³

Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych dotyczących serca, przed rozpoczęciem leczenia imatynibem u pacjentów z HES/CEL (przewlekła białaczka eozynofilowa) należy dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.¹⁴

Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne (MDS/MPD)

U pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi (MDS/MPD) związanymi z dużą liczbą eozynofilów oraz u pacjentów z HES/CEL, ze względu na możliwe powiązanie z rearanżacją genu PDGFR, przed rozpoczęciem leczenia imatynibem zaleca się:¹⁵

• konsultację kardiologiczną
• wykonanie echokardiogramu
• oznaczenie stężenia troponiny w surowicy

Jeśli którykolwiek z wyników tych badań okaże się nieprawidłowy, należy rozważyć dalszą obserwację kardiologiczną i profilaktyczne zastosowanie steroidów systemowych (1-2 mg/kg mc.) przez jeden lub dwa tygodnie na początku leczenia, jednocześnie z podawaniem imatynibu.¹⁶

Krwawienia z przewodu pokarmowego

W badaniach z udziałem pacjentów z nieoperacyjnym i/lub przerzutowym GIST stwierdzono zarówno krwawienia z przewodu pokarmowego, jak i krwawienia wewnątrz guza. Na podstawie dostępnych danych nie określono czynników predysponujących (takich jak wielkość guza, umiejscowienie guza, zaburzenia krzepnięcia), które mogłyby identyfikować pacjentów z GIST do grupy zwiększonego ryzyka tych powikłań.¹⁷

Ze względu na zwiększone unaczynienie i skłonność do krwawień, będące naturalnymi cechami GIST, u wszystkich pacjentów należy zastosować standardowe procedury monitorowania i leczenia krwawień.¹⁸

Po wprowadzeniu imatynibu do obrotu zgłaszano u pacjentów z CML, ALL i innymi chorobami występowanie poszerzenia naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka, tzw. żołądka arbuzowatego (GAVE), rzadkiej przyczyny krwawienia z przewodu pokarmowego. W razie konieczności można rozważyć przerwanie leczenia imatynibem.¹⁹

Zespół rozpadu guza

Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS), przed rozpoczęciem leczenia imatynibem zaleca się:²⁰

• wyrównanie klinicznie istotnego odwodnienia
• wdrożenie leczenia zmniejszającego podwyższone stężenie kwasu moczowego

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.²¹

Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku HBV:²²

• wykonanie badań serologicznych w kierunku zakażenia HBV przed rozpoczęciem leczenia
• konsultacja z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego (w tym pacjentów z aktywną chorobą) oraz pacjentów, u których zakażenie HBV wykryto w trakcie leczenia
• ścisła obserwacja nosicieli wirusa HBV leczonych imatynibem pod kątem objawów aktywnego zakażenia HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu²³

Fototoksyczność

Ze względu na ryzyko fototoksyczności związanej z leczeniem imatynibem, należy unikać bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne lub ją zminimalizować. Pacjentów należy poinformować o konieczności stosowania środków zapobiegawczych, takich jak:²⁴

• odzież ochronna
• preparaty z filtrem o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF)

Mikroangiopatia zakrzepowa

Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) BCR-ABL jest związane z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (TMA), co obejmuje zgłoszenia pojedynczych przypadków po zastosowaniu imatynibu.²⁵

Postępowanie w przypadku podejrzenia TMA:²⁶

• przerwanie leczenia imatynibem w przypadku wystąpienia laboratoryjnych lub klinicznych cech TMA
• przeprowadzenie gruntownej oceny w celu wykrycia TMA, obejmującej:
  • oznaczenie aktywności ADAMTS13
  • oznaczenie miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13
• nie wznawiać leczenia imatynibem, jeśli miano przeciwciał przeciwko ADAMTS13 jest podwyższone przy jednocześnie występującej małej aktywności ADAMTS13

Badania laboratoryjne

Podczas leczenia imatynibem konieczne jest regularne wykonywanie badań laboratoryjnych:²⁷

1. Pełne badanie krwi – leczenie imatynibem pacjentów z CML wiąże się z ryzykiem neutropenii lub małopłytkowości. Wystąpienie tych cytopenii zależy od stopnia zaawansowania choroby i jest częstsze u pacjentów w fazie akceleracji CML lub w przełomie blastycznym niż u pacjentów w fazie przewlekłej.
2. Ocena czynności wątroby – regularnie kontrolować należy:²⁸
   • aktywność aminotransferaz
   • stężenie bilirubiny
   • aktywność fosfatazy zasadowej

W przypadku wystąpienia cytopenii można przerwać leczenie imatynibem lub zmniejszyć jego dawkę zgodnie z zaleceniami w ChPL.²⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stężenie imatynibu w osoczu jest większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, prawdopodobnie na skutek zwiększonego stężenia kwaśnej alfa-glikoproteiny (AGP), białka wiążącego imatynib.³⁰

Zalecenia dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek:³¹

• stosować minimalną dawkę początkową
• zachować szczególną ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• w przypadku złej tolerancji leku – rozważyć zmniejszenie dawki

Długotrwałe leczenie imatynibem może wiązać się z klinicznie istotnym pogorszeniem czynności nerek. Z tego powodu:³²

• należy ocenić czynność nerek przed rozpoczęciem leczenia imatynibem
• ściśle kontrolować czynność nerek w trakcie terapii
• zwrócić szczególną uwagę na pacjentów z czynnikami ryzyka dysfunkcji nerek
• w razie stwierdzenia zaburzeń czynności nerek – wdrożyć odpowiednie postępowanie i leczenie zgodne z wytycznymi standardowej terapii

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Istnieją doniesienia o przypadkach opóźnienia wzrostu u otrzymujących imatynib dzieci i młodzieży przed okresem dojrzewania.³³

W obserwacyjnym badaniu w populacji dzieci i młodzieży z CML, w dwóch małych podgrupach zgłoszono statystycznie istotne (ale o niepewnym znaczeniu klinicznym) zmniejszenie mediany odchylenia standardowego wzrostu po 12 i 24 miesiącach leczenia, niezależnie od dojrzewania płciowego lub płci pacjentów. Z tego powodu zaleca się ścisłe monitorowanie wzrostu u dzieci podczas leczenia imatynibem.³⁴