Właściwości farmakokinetyczne leku Imatinib Sandoz

Właściwości farmakokinetyczne imatynibu zostały dokładnie przebadane w szerokim zakresie dawek od 25 do 1000 mg. Profile farmakokinetyczne w osoczu analizowano w pierwszym dniu podania oraz w 7. lub 28. dniu, kiedy stężenie imatynibu w osoczu osiągnęło stan stacjonarny¹.

Wchłanianie

Imatynib charakteryzuje się wysoką biodostępnością po podaniu doustnym, wynoszącą średnio 98%. Obserwuje się znaczną międzyosobniczą zmienność wartości AUC (pole pod krzywą stężenia) imatynibu w osoczu po podaniu doustnym. Spożywanie leku z wysokotłuszczowym posiłkiem powoduje jedynie minimalne zmniejszenie stopnia wchłaniania w porównaniu do przyjmowania na czczo – zmniejszenie wartości Cmax o 11% oraz wydłużenie tmax o 1,5 godziny, przy niewielkim zmniejszeniu AUC (7,4%). Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ wcześniejszej operacji przewodu pokarmowego na wchłanianie substancji czynnej².

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały, że imatynib w stężeniach istotnych klinicznie w znaczącym stopniu wiąże się z białkami osocza (95%). Główne białka wiążące to albumina i kwaśna alfa-glikoproteina, a w niewielkim stopniu lipoproteina³.

Metabolizm

Głównym metabolitem imatynibu we krwi człowieka jest N-demetylowa pochodna piperazyny, która wykazuje podobną siłę działania in vitro jak związek macierzysty. Wartość AUC tego metabolitu w osoczu stanowi jednak tylko 16% AUC imatynibu. Wiązanie N-demetylowanego metabolitu z białkami osocza jest porównywalne do wiązania związku macierzystego. Imatynib wraz ze swoim głównym metabolitem stanowią łącznie około 65% radioaktywności we krwi (AUC(0-48h)), podczas gdy pozostała część radioaktywności pochodzi od metabolitów występujących w mniejszych ilościach⁴.

Badania in vitro wykazały, że u ludzi CYP3A4 jest głównym enzymem cytochromu P450 katalizującym biotransformację imatynibu. Spośród wielu leków, które potencjalnie mogą być stosowane jednocześnie z imatynibem, tylko erytromycyna (IC50=50 μmol/l) i flukonazol (IC50=118 μmol/l) hamują metabolizm imatynibu w stopniu, który może mieć znaczenie kliniczne⁵.

Imatynib jest kompetycyjnym inhibitorem standardowych substratów CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5, co wykazano w badaniach in vitro. Wartości Ki w mikrosomach ludzkiej wątroby wynoszą odpowiednio 27, 7,5 i 7,9 μmol/l. Ponieważ maksymalne stężenie imatynibu w osoczu pacjentów wynosi 2-4 μmol/l, istnieje możliwość zahamowania metabolizmu leków podawanych jednocześnie, które są metabolizowane przez CYP2D6 i/lub CYP3A4/5. Imatynib nie wpływa na metabolizm 5-fluorouracylu, natomiast hamuje metabolizm paklitakselu poprzez kompetycyjne hamowanie CYP2C8 (Ki = 34,7 μmol/l). Ta wartość Ki jest jednak znacznie wyższa niż oczekiwane stężenie imatynibu w osoczu pacjentów, dlatego nie przewiduje się interakcji po jednoczesnym podaniu 5-fluorouracylu lub paklitakselu z imatynibem⁶.

Wydalanie

Po doustnym podaniu imatynibu znakowanego radioaktywnym izotopem węgla ¹⁴C, w ciągu 7 dni około 81% dawki wykryto w kale (68%) i moczu (13%). Niezmieniony imatynib stanowił 25% podanej dawki (5% w moczu, 20% w kale), a pozostałą część stanowiły metabolity⁷.

Właściwości farmakokinetyczne w osoczu

Po doustnym podaniu imatynibu zdrowym ochotnikom, okres półtrwania (t½) wynosił około 18 godzin, co uzasadnia dawkowanie raz na dobę. Zwiększenie średnich wartości AUC było liniowe i proporcjonalne do dawki w zakresie od 25 mg do 1000 mg. Nie zaobserwowano zmian w farmakokinetyce imatynibu po wielokrotnym podawaniu, a kumulacja leku w organizmie była 1,5-2,5-krotnie większa w stanie stacjonarnym przy dawkowaniu raz na dobę⁸.

Właściwości farmakokinetyczne u pacjentów z GIST

U pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) ekspozycja w stanie równowagi po podaniu tej samej dawki (400 mg na dobę) była 1,5 raza większa niż obserwowana u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML). Na podstawie wstępnej oceny właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z GIST zidentyfikowano trzy wskaźniki (albuminy, liczba krwinek białych i bilirubina), które mają statystycznie istotny wpływ na farmakokinetykę imatynibu:

• Zmniejszone stężenie albumin powoduje obniżenie klirensu (CL/f)
• Zwiększona liczba krwinek białych prowadzi do obniżenia CL/f

Zależności te nie są jednak wystarczająco wyraźne, aby stanowiły podstawę do modyfikacji dawkowania. W tej populacji pacjentów, występowanie przerzutów nowotworowych w wątrobie może potencjalnie prowadzić do niewydolności wątroby i zmniejszenia metabolizmu leku⁹.

Farmakokinetyka populacyjna

Analiza farmakokinetyki w populacji pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) wykazała, że wiek pacjentów ma niewielki wpływ na objętość dystrybucji (zwiększenie o 12% u pacjentów w wieku powyżej 65 lat). Zmiana ta nie jest uznawana za istotną klinicznie. Na klirens imatynibu wpływa masa ciała pacjenta – u osób ważących 50 kg średni klirens wynosi 8,5 l/h, natomiast u pacjentów o masie ciała 100 kg klirens wzrasta do 11,8 l/h. Zmiany te nie wymagają jednak dostosowania dawkowania w zależności od masy ciała pacjenta. Płeć nie ma wpływu na farmakokinetykę imatynibu¹⁰.

Farmakokinetyka u dzieci

Podobnie jak u dorosłych, imatynib był szybko wchłaniany po doustnym podaniu dzieciom i młodzieży w badaniach I i II fazy. Ekspozycja po podaniu dawek od 260 do 340 mg/m² pc. była porównywalna z ekspozycją uzyskiwaną u dorosłych po zastosowaniu dawek odpowiednio 400 mg i 600 mg. Porównanie AUC(0-24) w 8. i 1. dniu podawania dawki 340 mg/m² pc. wykazało 1,7-krotną kumulację po wielokrotnym podaniu raz na dobę¹¹.

Zbiorcza analiza farmakokinetyki w populacji dzieci i młodzieży z zaburzeniami hematologicznymi (CML, Ph+ ALL lub innymi zaburzeniami hematologicznymi leczonymi imatynibem) wykazała, że klirens imatynibu zwiększa się wraz ze wzrostem powierzchni ciała (pc.). Po uwzględnieniu korekcji względem powierzchni ciała, inne parametry demograficzne takie jak wiek, masa ciała i wskaźnik masy ciała nie miały istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na imatynib. Analiza potwierdziła, że ekspozycja na imatynib u dzieci i młodzieży otrzymujących:

• 260 mg/m² pc. raz na dobę (nie więcej niż 400 mg raz na dobę)
• 340 mg/m² pc. raz na dobę (nie więcej niż 600 mg raz na dobę)

była porównywalna do ekspozycji u dorosłych otrzymujących imatynib w dawce 400 mg lub 600 mg raz na dobę¹².

Zaburzenia czynności narządów

Zaburzenia czynności nerek

Imatynib i jego metabolity nie są w znaczącym stopniu wydalane przez nerki. U pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek stężenie imatynibu w osoczu jest wyższe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Ekspozycja ta jest zwiększona średnio 1,5 do 2 razy, co odpowiada 1,5-krotnemu zwiększeniu stężenia kwaśnej alfa-glikoproteiny (AGP) w osoczu – białka, z którym imatynib silnie się wiąże. Ponieważ substancja czynna jest tylko w nieznacznym stopniu wydalana przez nerki, klirens wolnego leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest prawdopodobnie zbliżony do tego, jaki obserwuje się u pacjentów z prawidłową czynnością nerek¹³.

Zaburzenia czynności wątroby

Analiza farmakokinetyczna wykazała istnienie znacznych różnic międzyosobniczych, jednak średnia ekspozycja na imatynib nie uległa zwiększeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością tego narządu¹⁴.