Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Imatynib Sandoz (imatynib) wchodzi w liczne istotne interakcje z innymi lekami, głównie ze względu na metabolizm związany z układem cytochromu P450, a szczególnie z izoenzymem CYP3A4. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla bezpiecznej farmakoterapii pacjentów.¹

Substancje zwiększające stężenie imatynibu w osoczu

Substancje hamujące aktywność izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 mogą znacząco spowalniać metabolizm imatynibu, prowadząc do zwiększenia jego stężenia w osoczu. Dotyczy to następujących grup leków:²

• Inhibitory proteazy – indynawir, lopinawir z rytonawirem, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, nelfinawir, boceprewir
• Azolowe leki przeciwgrzybicze – ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol
• Antybiotyki makrolidowe – erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna

Badania kliniczne z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że jednorazowe podanie ketokonazolu (inhibitora CYP3A4) wraz z imatynibem prowadziło do znaczącego zwiększenia ekspozycji na imatynib – średnie wartości Cmax wzrosły o 26%, a AUC o 40%. Podczas jednoczesnego podawania imatynibu z inhibitorami CYP3A4 zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności i rozważenie dostosowania dawki imatynibu.³

Substancje zmniejszające stężenie imatynibu w osoczu

Induktory enzymu CYP3A4 mogą istotnie zmniejszać ekspozycję organizmu na imatynib, co potencjalnie zwiększa ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Do takich substancji należą:⁴

• Leki przeciwpadaczkowe – karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina, fenobarbital, fosfenytoina, prymidon
• Kortykosteroidy – deksametazon
• Antybiotyki – ryfampicyna
• Preparaty ziołowe – ziele dziurawca (Hypericum perforatum)

Szczególnie silny wpływ wykazuje ryfampicyna. W badaniach klinicznych wielokrotne podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg przed podaniem jednorazowej dawki 400 mg imatynibu spowodowało zmniejszenie wartości Cmax o co najmniej 54% i AUC(0-∞) o 74% w porównaniu do wartości uzyskanych bez uprzedniego stosowania ryfampicyny.⁵

Podobne wyniki obserwowano u pacjentów z glejakami złośliwymi, którzy przyjmowali imatynib podczas leczenia przeciwpadaczkowymi lekami pobudzającymi enzymy (EIAED), takimi jak karbamazepina, okskarbazepina i fenytoina. W tej grupie pacjentów wartość AUC imatynibu w osoczu zmniejszyła się o 73% w porównaniu z pacjentami nieotrzymującymi EIAED.⁶

Ze względu na ryzyko istotnego zmniejszenia skuteczności leczenia, należy bezwzględnie unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny lub innych silnych induktorów CYP3A4 z imatynibem. Jeśli takie połączenie jest konieczne z przyczyn medycznych, należy rozważyć zwiększenie dawki imatynibu i ścisłe monitorowanie odpowiedzi klinicznej.⁷

Substancje, których stężenie w osoczu może zostać zmienione przez imatynib

Imatynib działa jako inhibitor CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu leków metabolizowanych przez ten izoenzym. W badaniach klinicznych zaobserwowano, że imatynib zwiększa średnie wartości Cmax symwastatyny (substratu CYP3A4) 2-krotnie, a AUC 3,5-krotnie.⁸

Szczególną ostrożność należy zachować podczas stosowania imatynibu z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak:⁹

• Leki immunosupresyjne – cyklosporyna, takrolimus, syrolimus
• Leki przeciwpsychotyczne – pimozyd
• Alkaloidy sporyszu – ergotamina, diergotamina
• Opioidowe leki przeciwbólowe – fentanyl, alfentanyl
• Leki przeciwhistaminowe – terfenadyna
• Leki przeciwnowotworowe – bortezomib, docetaksel
• Leki przeciwarytmiczne – chynidyna

Imatynib może również zwiększać stężenie innych leków metabolizowanych przez CYP3A4, w tym:¹⁰

• Triazolobenzodiazepiny (np. alprazolam, midazolam, triazolam)
• Antagoniści kanału wapniowego z grupy dihydropirydyny (np. amlodypina, felodypina, nifedypina)
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny – m.in. simwastatyna, atorwastatyna)

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Ze względu na znane ryzyko krwawień związane ze stosowaniem imatynibu, pacjentom, którzy wymagają jednoczesnego leczenia przeciwzakrzepowego, zaleca się podawanie heparyny niskocząsteczkowej lub heparyny standardowej zamiast pochodnych kumaryny, takich jak warfaryna. Ta rekomendacja wynika z potencjalnego zwiększenia ryzyka krwotoku przy jednoczesnym stosowaniu imatynibu i doustnych antykoagulantów.¹¹

Interakcje z substratami CYP2D6

Imatynib hamuje aktywność izoenzymu CYP2D6 w stężeniach podobnych do tych, które wpływają na aktywność CYP3A4. W badaniach klinicznych wykazano, że imatynib w dawce 400 mg dwa razy na dobę hamował metabolizm metoprololu z udziałem CYP2D6, zwiększając wartości Cmax i AUC metoprololu o około 23%.¹²

Chociaż modyfikacja dawki podczas jednoczesnego stosowania imatynibu z substratami CYP2D6 wydaje się generalnie niepotrzebna, zaleca się zachowanie ostrożności przy stosowaniu leków o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowanych przez CYP2D6, takich jak metoprolol. U pacjentów leczonych metoprololem wskazane jest monitorowanie kliniczne.¹³

Interakcje z paracetamolem

Imatynib hamuje in vitro O-glukuronidację paracetamolu przy wartości Ki 58,5 mikromol/l. W badaniach in vivo nie obserwowano jednak takiego hamowania po podaniu 400 mg imatynibu i 1000 mg paracetamolu. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania większych dawek obu leków.¹⁴

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dużych dawek imatynibu i paracetamolu ze względu na ryzyko zwiększonej hepatotoksyczności.¹⁵

Interakcje z lewotyroksyną

U pacjentów po tyreoidektomii, otrzymujących lewotyroksynę, stężenie w osoczu lewotyroksyny może ulec zmniejszeniu podczas jednoczesnego stosowania imatynibu. Mechanizm tej interakcji nie został dotychczas wyjaśniony. W związku z tym zaleca się ostrożność u pacjentów po usunięciu tarczycy, przyjmujących jednocześnie imatynib i lewotyroksynę. Wskazane jest monitorowanie funkcji tarczycy.¹⁶

Interakcje z chemioterapią

Istnieje doświadczenie kliniczne dotyczące jednoczesnego stosowania imatynibu i chemioterapii u pacjentów z Ph+ ALL, jednak dokładne interakcje typu lek-lek między imatynibem a chemioterapeutykami nie zostały w pełni określone. Możliwe jest nasilenie działań niepożądanych imatynibu, takich jak:¹⁷

• Hepatotoksyczność
• Mielosupresja
• Inne działania niepożądane

Szczególną uwagę należy zwrócić na równoczesne stosowanie imatynibu z L-asparaginazą, gdyż istnieją doniesienia o zwiększonym ryzyku toksycznego działania na wątrobę przy takim skojarzeniu leków. Stosowanie imatynibu jednocześnie z innymi produktami leczniczymi wymaga dużej ostrożności i dokładnego monitorowania pacjenta.¹⁸

Interakcje imatynibu z alkoholem

Chociaż nie ma bezpośrednich danych dotyczących interakcji między imatynibem a alkoholem, należy podkreślić, że oba te związki są metabolizowane w wątrobie i mogą wykazywać efekt hepatotoksyczny. Jednoczesne stosowanie może potencjalnie zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby, szczególnie u pacjentów z istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby.

Ponadto, biorąc pod uwagę, że zarówno imatynib jak i alkohol mogą powodować działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego (takie jak zawroty głowy, senność), ich jednoczesne stosowanie może nasilać te efekty. W związku z tym zaleca się ostrożność i najlepiej unikanie spożywania alkoholu podczas terapii imatynibem.

Podczas leczenia imatynibem należy również uwzględnić, że spożywanie alkoholu może pogorszyć dolegliwości żołądkowo-jelitowe będące częstymi działaniami niepożądanymi imatynibu (nudności, wymioty, biegunka).

Tabela interakcji imatynibu z innymi lekami