Właściwości farmakokinetyczne
Gemcitabine SUN 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne leku Gemcitabine SUN

Właściwości farmakokinetyczne gemcytabiny zostały dokładnie ocenione w ramach 7 badań klinicznych, obejmujących łącznie 353 pacjentów (121 kobiet i 232 mężczyzn) w wieku od 29 do 79 lat. Znaczącą część badanej populacji stanowili pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (około 45%) oraz rakiem trzustki (około 35%). Analizę przeprowadzono dla dawek w zakresie od 500 do 2592 mg/m² podawanych we wlewach trwających od 0,4 do 1,2 godziny.¹

Parametry farmakokinetyczne związku macierzystego

Maksymalne stężenie gemcytabiny w osoczu, mierzone w ciągu 5 minut po zakończeniu wlewu, wynosiło od 3,2 µg/ml do 45,50 µg/ml. Po podaniu standardowej dawki 1000 mg/m² pc./30 min stężenie związku macierzystego w osoczu utrzymuje się powyżej 5 µg/ml przez około 30 minut po zakończeniu wlewu, a następnie przez kolejną godzinę pozostaje wyższe niż 0,4 µg/ml.²

Dystrybucja gemcytabiny

Objętość dystrybucji środkowego przedziału wykazuje zależność od płci i wynosi 12,4 l/m² pc. u kobiet oraz 17,5 l/m² pc. u mężczyzn, przy znaczącej zmienności osobniczej sięgającej 91,9%. Objętość dystrybucji przedziału obwodowego jest niezależna od płci i wynosi średnio 47,4 l/m² pc. Wiązanie gemcytabiny z białkami osocza jest uznawane za nieistotne klinicznie.³

Okres półtrwania gemcytabiny waha się od 42 do 94 minut, co jest zależne od wieku i płci pacjenta. Przy zalecanym schemacie dawkowania, lek powinien zostać całkowicie wydalony z organizmu w ciągu 5-11 godzin od rozpoczęcia infuzji. Przy podawaniu raz w tygodniu nie obserwuje się kumulacji leku w organizmie.⁴

Metabolizm gemcytabiny

Gemcytabina podlega szybkiej przemianie metabolicznej za pośrednictwem enzymu deaminazy cytydyny, obecnej w wątrobie, nerkach, krwi oraz innych tkankach. W wyniku metabolizmu wewnątrzkomórkowego powstają fosforylowane pochodne gemcytabiny: mono-, di- i trifosforan (dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP). Szczególnie istotne z punktu widzenia aktywności farmakologicznej są metabolity di- i trifosforan, uznawane za aktywne formy leku. Należy podkreślić, że metabolity wewnątrzkomórkowe nie są wykrywalne w osoczu ani w moczu.⁵

Głównym metabolitem wykrywalnym w osoczu i moczu jest 2′-deoksy-2′,-2′-difluorourydyna (dFdU), który nie wykazuje aktywności biologicznej.⁶

Eliminacja gemcytabiny

Klirens układowy gemcytabiny wykazuje znaczne zróżnicowanie, wynoszące od 29,2 l/h/m² pc. do 92,2 l/h/m² pc., z wyraźną zależnością od płci i wieku (zmienność osobnicza na poziomie 52,2%). U kobiet klirens jest około 25% niższy niż u mężczyzn. Zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn obserwuje się tendencję do zmniejszania się klirensu wraz z wiekiem. Jednak nawet przy mniejszych wartościach klirensu u kobiet i osób starszych, po podaniu standardowej dawki 1000 mg/m² pc./30 min, nie ma konieczności modyfikacji dawkowania.⁷

Wydalanie niezmienionej gemcytabiny przez nerki jest ograniczone – mniej niż 10% podanej dawki zostaje wydalone w postaci niezmienionej. Klirens nerkowy waha się od 2 do 7 l/h/m² pc.⁸

W ciągu tygodnia po podaniu, 92-98% dawki gemcytabiny zostaje wydalone z organizmu, przy czym 99% wydalane jest z moczem (głównie w postaci metabolitu dFdU), a zaledwie 1% z kałem.⁹

Kinetyka trifosforanu gemcytabiny (dFdCTP)

Aktywny metabolit trifosforan gemcytabiny (dFdCTP) można wykryć w krążących we krwi komórkach jednojądrzastych. Stężenie wewnątrzkomórkowe dFdCTP wykazuje proporcjonalność do podanej dawki gemcytabiny – dawki w zakresie od 35 do 350 mg/m² pc./30 min prowadzą do osiągnięcia stężeń w stanie stacjonarnym od 0,4 do 5 µg/ml. Co istotne, gdy stężenie gemcytabiny w osoczu przekracza 5 µg/ml, nie obserwuje się dalszego wzrostu stężenia trifosforanu, co sugeruje wysycenie wewnątrzkomórkowych zasobów tego metabolitu. Okres półtrwania dFdCTP w fazie końcowej eliminacji wynosi od 0,7 do 12 godzin.¹⁰

Kinetyka metabolitu dFdU

Maksymalne stężenie metabolitu dFdU w osoczu, mierzone po 3-15 minutach od zakończenia wlewu 1000 mg/m² pc./30 min, wynosi od 28 do 52 µg/ml. Najmniejsze stężenie obserwowane przy cotygodniowym podawaniu leku waha się od 0,07 do 1,12 µg/ml, bez objawów kumulacji. Eliminacja dFdU z osocza przebiega zgodnie z trójfazową krzywą, a średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 65 godzin (zakres 33-84 godzin).¹¹

Proces przekształcania gemcytabiny w metabolit dFdU zachodzi z wysoką wydajnością, obejmując 91-98% dawki macierzystej. Objętość dystrybucji środkowego przedziału dla dFdU wynosi 18 l/m² (zakres 11-22 l/m²), a średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) osiąga 150 l/m² (zakres 96-228 l/m²). Metabolit charakteryzuje się wysokim stopniem przenikania do tkanek oraz średnim klirensem wynoszącym 2,5 l/h/m² (zakres 1-4 l/h/m²). dFdU wydalany jest całkowicie z moczem.¹²

Interakcje farmakokinetyczne

Gemcytabina w skojarzeniu z paklitakselem

Badania nad jednoczesnym stosowaniem gemcytabiny i paklitakselu wykazały brak wzajemnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy tymi lekami. Skojarzone leczenie nie wpływa na parametry farmakokinetyczne żadnej z tych substancji.¹³

Gemcytabina w skojarzeniu z karboplatyną

Podobnie, jednoczesne podawanie gemcytabiny i karboplatyny nie powoduje zmian w profilu farmakokinetycznym gemcytabiny.¹⁴

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Łagodna i umiarkowana niewydolność nerek, definiowana jako klirens kreatyniny w zakresie od 30 do 80 ml/min, nie wywiera istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne gemcytabiny. Oznacza to, że u pacjentów z takim stopniem zaburzenia czynności nerek nie jest wymagana modyfikacja dawkowania leku.¹⁵

Parametry farmakokinetyczne gemcytabiny – zestawienie