Właściwości farmakodynamiczne
Gemcitabine SUN 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne gemcytabiny

Gemcytabina (Gemcitabine SUN, 10 mg/ml, roztwór do infuzji) należy do grupy farmakoterapeutycznej analogów pirymidyny, oznaczonej kodem ATC: L 01 BC 05. Substancja ta wykazuje istotne działanie przeciwnowotworowe poprzez wpływ na metabolizm komórkowy i syntezę DNA.¹

Mechanizm działania

Gemcytabina (dFdC) jest antymetabolitem pirymidyny, który po podaniu ulega wewnątrzkomórkowej transformacji przez kinazy nukleozydowe do aktywnych metabolitów: difosforanu (dFdCDP) i trifosforanu (dFdCTP). Działanie cytotoksyczne gemcytabiny opiera się na hamowaniu syntezy DNA poprzez dwa główne mechanizmy:²

• Difosforan gemcytabiny (dFdCDP) hamuje aktywność reduktazy nukleotydowej, kluczowego enzymu katalitycznego w syntezie trifosforanów deoksynukleozydów (dCTP). Zahamowanie tego enzymu prowadzi do zmniejszenia stężenia wszystkich deoksynukleozydów, zwłaszcza dCTP.³
• Trifosforan gemcytabiny (dFdCTP) konkuruje z dCTP o wbudowanie do nici DNA, co określane jest zjawiskiem samowzmocnienia. Obniżenie stężenia wewnątrzkomórkowego dCTP zwiększa efektywność włączania dFdCTP do DNA.⁴

Po wbudowaniu gemcytabiny do DNA, polimeraza epsilon DNA nie jest w stanie usunąć leku i naprawić syntetyzowanej nici. Do nici DNA z wbudowaną gemcytabiną dodawany jest tylko jeden dodatkowy nukleotyd, po czym synteza DNA zostaje zahamowana – mechanizm ten określany jest jako maskowana terminacja łańcucha. Wbudowanie gemcytabiny do nici DNA inicjuje proces apoptozy – zaprogramowanej śmierci komórki.⁵

Badania cytotoksyczności in vitro

W badaniach na kulturach komórkowych gemcytabina wykazała znaczącą aktywność cytotoksyczną wobec różnorodnych mysich i ludzkich linii komórek nowotworowych. Jej działanie opiera się na zakłóceniu fazy S cyklu komórkowego (faza syntezy DNA), a w określonych warunkach uniemożliwia przejście komórki z fazy G1 do fazy S. Skuteczność cytotoksyczna gemcytabiny w warunkach in vitro jest zależna zarówno od stężenia leku, jak i od czasu ekspozycji komórek na substancję aktywną.⁶

Działanie przeciwnowotworowe w modelach przedklinicznych

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że aktywność przeciwnowotworowa gemcytabiny jest ściśle uzależniona od schematu dawkowania. Codzienne podawanie leku wiązało się z wysoką śmiertelnością przy minimalnym efekcie przeciwnowotworowym. Natomiast stosowanie gemcytabiny w dawkach nieletalnych co 3-4 dni wykazywało doskonałe działanie przeciwnowotworowe wobec szerokiego spektrum nowotworów występujących u myszy.⁷

Skuteczność kliniczna w różnych typach nowotworów

Rak pęcherza moczowego

W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy, obejmującym 405 pacjentów z rakiem z nabłonka przejściowego dróg moczowych w stopniu zaawansowanym lub z przerzutami, porównano skuteczność gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną ze schematem M-VAC (metotreksat, winblastyna, doksorubicyna i cisplatyna). Nie wykazano statystycznie istotnych różnic między grupami w zakresie:⁸

• mediany czasu przeżycia (12,8 vs 14,8 miesięcy, p=0,547)
• czasu bez progresji choroby (7,4 vs 7,6 miesięcy, p=0,842)
• odsetka odpowiedzi na leczenie (49,4% vs 45,7%, p=0,512)

Istotną korzyścią terapii skojarzonej gemcytabiny z cisplatyną był lepszy profil bezpieczeństwa w porównaniu ze schematem M-VAC.⁹

Rak trzustki

Randomizowane badanie III fazy obejmujące 126 pacjentów z rakiem trzustki miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami wykazało istotne statystycznie korzyści z leczenia gemcytabiną w porównaniu z 5-fluorouracylem:¹⁰

• wyższy odsetek odpowiedzi na leczenie (23,8% vs 4,8%, p=0,0022)
• wydłużenie czasu do progresji choroby (2,3 vs 0,9 miesiąca, p<0,0002)
• zwiększenie mediany czasu przeżycia (5,7 vs 4,4 miesiąca, p<0,0024)

Wszystkie powyższe parametry były istotne statystycznie na korzyść gemcytabiny.¹¹

Niedrobnokomórkowy rak płuca

Przeprowadzono dwa kluczowe randomizowane badania kliniczne III fazy oceniające skuteczność gemcytabiny u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca:¹²

1. Badanie z udziałem 522 pacjentów z nowotworem miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami porównywało gemcytabinę z cisplatyną do monoterapii cisplatyną:
   • wyższy odsetek odpowiedzi na leczenie (31,0% vs 12,0%, p<0,0001)
   • wydłużenie czasu bez progresji (5,6 vs 3,7 miesiąca, p<0,0012)
   • zwiększenie mediany czasu przeżycia (9,1 vs 7,6 miesiąca, p<0,004)
2. Badanie z udziałem 135 pacjentów w stadium IIIB lub IV porównywało gemcytabinę z cisplatyną do schematu etopozyd plus cisplatyna:
   • wyższy odsetek odpowiedzi (40,6% vs 21,2%, p=0,025)
   • wydłużenie czasu do progresji (6,9 vs 4,3 miesiąca, p=0,014)
   • podobna tolerancja leczenia w obu grupach

W obu badaniach wykazano statystycznie istotną przewagę schematów zawierających gemcytabinę.¹³

Rak jajnika

Randomizowane badanie III fazy objęło 356 pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika w stopniu zaawansowanym, u których wystąpił nawrót po co najmniej 6-miesięcznym okresie od zakończenia chemioterapii opartej na związkach platyny. Pacjentki zostały przydzielone do grupy otrzymującej gemcytabinę w skojarzeniu z karboplatyną lub karboplatynę w monoterapii.¹⁴

W grupie otrzymującej gemcytabinę zaobserwowano:

• istotne statystycznie wydłużenie czasu do progresji choroby (8,6 vs 5,8 miesiąca, p=0,0038)
• wyższy odsetek odpowiedzi na leczenie (47,2% vs 30,9%, p=0,0016)
• nieznacznie dłuższą medianę przeżycia (18,0 vs 17,3 miesiąca, p=0,73, różnica nieistotna statystycznie)

Powyższe wyniki wskazują na korzyści kliniczne ze stosowania gemcytabiny w schemacie leczenia nawrotowego raka jajnika.¹⁵

Rak piersi

Randomizowane badanie III fazy przeprowadzono z udziałem 529 pacjentek z nawrotem miejscowym raka piersi niekwalifikującym się do leczenia operacyjnego lub z przerzutami, u których wystąpiło niepowodzenie wcześniejszej chemioterapii. Porównano skuteczność gemcytabiny w skojarzeniu z paklitakselem do monoterapii paklitakselem.¹⁶

Terapia skojarzona gemcytabiną z paklitakselem wykazała istotne statystycznie korzyści:

• wydłużenie czasu do progresji choroby (6,14 vs 3,98 miesiąca, p<0,0002)
• dłuższy całkowity czas przeżycia (18,6 vs 15,8 miesiąca, p=0,0489, HR 0,82)
• wyższy całkowity odsetek odpowiedzi (41,4% vs 26,2%, p=0,0002)

Powyższe wyniki potwierdzają skuteczność gemcytabiny w leczeniu skojarzonym zaawansowanego raka piersi.¹⁷