Specjalne ostrzeżenia
Fingolimod Teva

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produkt leczniczy Fingolimod Teva wymaga szczególnej uwagi ze względu na jego wpływ na układ immunologiczny oraz sercowo-naczyniowy. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta podczas terapii, przestrzegając wszystkich zaleceń dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku.¹

Bradyarytmia i wpływ na przewodzenie przedsionkowo-komorowe

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca oraz może wpływać na przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Po podaniu pierwszej dawki akcja serca ulega spowolnieniu w ciągu godziny, osiągając maksimum w ciągu 6 godzin. Ten efekt utrzymuje się w kolejnych dniach, choć jest mniej nasilony i słabnie w ciągu następnych tygodni. Podczas ciągłego stosowania leku częstość akcji serca wraca do wartości wyjściowych średnio w ciągu jednego miesiąca.²

U wszystkich pacjentów należy wykonać badanie EKG i pomiar ciśnienia krwi przed i po 6 godzinach od podania pierwszej dawki. Wszyscy pacjenci powinni być monitorowani przez 6 godzin w kierunku występowania objawów bradykardii, z cogodzinnym pomiarem tętna i ciśnienia krwi. Zaleca się prowadzenie ciągłego (w czasie rzeczywistym) monitorowania za pomocą badania EKG w tym 6-godzinnym okresie.³

Przedłużenie monitorowania jest konieczne w następujących sytuacjach:

• Jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca jest najmniejsza od chwili podania pierwszej dawki
• Jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u pacjentów dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat
• Jeśli zapis EKG wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego co najmniej II stopnia
• Jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 msec

W powyższych przypadkach należy przedłużyć monitorowanie (co najmniej zatrzymując pacjenta do następnego dnia) aż do ustąpienia tych objawów.⁴

Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym monitorowaniem (co najmniej obserwacją pacjenta do następnego dnia).⁵

Przeciwwskazania kardiologiczne: Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca lub istotnej bradykardii produkt leczniczy Fingolimod Teva nie powinien być stosowany u pacjentów z:

• Blokiem zatokowo-przedsionkowym
• Występowaniem w wywiadzie objawowej bradykardii
• Nawracającymi omdleniami lub zatrzymaniem akcji serca
• Istotnym wydłużeniem QT (QTc>470 msec [dorosłe kobiety], QTc >460 msec [dzieci i młodzież płci żeńskiej] lub >450 msec [dorośli mężczyźni oraz dzieci i młodzież płci męskiej])
• Niekontrolowanym nadciśnieniem
• Ciężkim bezdechem sennym

U tych pacjentów leczenie produktem leczniczym Fingolimod Teva należy rozważać tylko, jeśli przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko.⁶

Szczególnej ostrożności wymaga także stosowanie fingolimodu u pacjentów równocześnie przyjmujących leki beta-adrenolityczne, blokery kanału wapniowego spowalniające czynność serca (takie jak werapamil lub diltiazem) lub inne substancje zmniejszające częstość akcji serca (np. iwabradyna, digoksyna, produkty hamujące aktywność cholinesterazy lub pilokarpina). U tych pacjentów nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Fingolimod Teva z uwagi na możliwe działanie addycyjne na czynność serca.⁷

Działania immunosupresyjne i zwiększone ryzyko zakażeń

Fingolimod wykazuje działanie immunosupresyjne, które sprawia, że pacjenci są podatni na ryzyko zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne, które mogą być śmiertelne. Zwiększa się również ryzyko rozwoju chłoniaka i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry.⁸

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Fingolimod Teva, powinny być dostępne aktualne (tj. wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia) wyniki badania pełnej morfologii krwi. Ocena morfologii krwi jest zalecana również okresowo w trakcie leczenia, w miesiącu 3, a później przynajmniej raz na rok i w przypadku wystąpienia objawów zakażenia.⁹

Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Fingolimod Teva należy odroczyć u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, aż do jego ustąpienia. Leczenie należy wstrzymać w przypadku wystąpienia ciężkiego zakażenia.¹⁰

Potwierdzona, bezwzględna liczba limfocytów <0,2 x10⁹/l powinna prowadzić do przerwania leczenia do czasu powrotu do wartości wyjściowych.¹¹

Ryzyko zakażeń oportunistycznych

Pacjenci leczeni fingolimodem są narażeni na zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych. Szczególną uwagę należy zwrócić na następujące zakażenia:

1. Zakażenia wirusem herpes

Po zastosowaniu produktu leczniczego Fingolimod Teva w dowolnym momencie leczenia występowały poważne, zagrażające życiu, a czasami śmiertelne przypadki zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu wywołane wirusem opryszczki zwykłej oraz wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV). W przypadku wystąpienia tych stanów należy zakończyć podawanie leku i zastosować odpowiednie leczenie przeciwwirusowe.¹²

Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić odporność pacjenta na wirus ospy wietrznej (VZV). U pacjentów bez przebytej ospy wietrznej potwierdzonej przez personel medyczny lub bez udokumentowanego pełnego kursu szczepienia przeciwko ospie zaleca się badanie na obecność przeciwciał przeciwko VZV. W przypadku ujemnego wyniku zaleca się przeprowadzenie pełnego kursu szczepienia, a rozpoczęcie leczenia fingolimodem należy odroczyć o 1 miesiąc, aby umożliwić rozwinięcie pełnego efektu działania szczepionki.¹³

2. Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (zakażenia grzybiczego), w tym śmiertelne, występujące po około 2-3 latach leczenia. U pacjentów z objawami odpowiadającymi kryptokokowemu zapaleniu opon mózgowych (np. bólem głowy, któremu towarzyszą zmiany psychiczne, takie jak splątanie, omamy i/lub zmiany osobowości) należy szybko przeprowadzić badania diagnostyczne. W przypadku stwierdzenia kryptokokowego zapalenia opon mózgowych należy wstrzymać podawanie fingolimodu i rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwgrzybicze.¹⁴

3. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

W trakcie leczenia fingolimodem zgłaszano przypadki PML, zakażenia wywołanego przez wirus Johna Cunninghama (JCV), które może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności. Przypadki PML występowały po około 2-3 latach monoterapii, jednak dokładny związek z czasem leczenia jest nieznany. Przy podejrzeniu PML należy natychmiast wykonać badanie MRI i wstrzymać leczenie fingolimodem.¹⁵

Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem zaleca się wykonanie wyjściowego badania MRI (zazwyczaj w ciągu ostatnich 3 miesięcy) dla późniejszego porównania. Lekarze powinni zwracać uwagę na zmiany sugerujące PML podczas rutynowych badań MRI.¹⁶

4. Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV)

W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano zakażenie HPV, w tym brodawczaki, dysplazje, brodawki i nowotwory złośliwe zależne od HPV. Ze względu na immunosupresyjne właściwości fingolimodu, należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia. Zaleca się wykonywanie standardowych badań przesiewowych w kierunku nowotworów, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego.¹⁷

Obrzęk plamki

Obrzęk plamki z objawami ocznymi lub bez nich zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg, głównie w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia. Z tego powodu po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia terapii zaleca się wykonanie badania okulistycznego.¹⁸

Jeśli pacjenci zgłaszają zaburzenia widzenia w jakimkolwiek momencie leczenia, należy przeprowadzić badanie dna oka, obejmujące badanie plamki. Zaleca się przerwanie leczenia produktem leczniczym Fingolimod Teva, jeśli wystąpi obrzęk plamki.¹⁹

Zwiększone ryzyko obrzęku plamki dotyczy:

• Pacjentów z wywiadem wskazującym na zapalenie błony naczyniowej oka
• Pacjentów z cukrzycą

U tych grup pacjentów zaleca się wykonanie badania okulistycznego przed rozpoczęciem leczenia oraz regularne kontrole w trakcie terapii.²⁰

Uszkodzenie wątroby

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych, zwłaszcza aminotransferazy alaninowej (ALT), a także gamma-glutamylotransferazy (GGT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST). Odnotowano również przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagające przeszczepienia oraz klinicznie istotne uszkodzenie wątroby. Objawy uszkodzenia wątroby mogą wystąpić już po dziesięciu dniach od podania pierwszej dawki, ale zgłaszano je również po długotrwałym stosowaniu.²¹

W badaniach klinicznych, u 8,0% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg odnotowano co najmniej 3-krotne zwiększenie aktywności ALT powyżej górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z 1,9% pacjentów z grupy placebo. Zwiększenie aktywności transaminaz stanowiące 5-krotność GGN wystąpiło u 1,8% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów otrzymujących placebo.²²

Monitorowanie funkcji wątroby:

• Przed rozpoczęciem leczenia należy uzyskać aktualne (z ostatnich 6 miesięcy) wyniki badań aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny
• Należy kontrolować parametry wątrobowe w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia, a następnie okresowo do upływu 2 miesięcy po zakończeniu terapii
• Jeśli aktywność transaminaz wątrobowych przekracza 3-krotność GGN, ale nie przekracza 5-krotności GGN bez zwiększenia stężenia bilirubiny, należy wdrożyć częstsze monitorowanie
• Jeśli aktywność transaminaz wynosi co najmniej 5-krotność GGN lub co najmniej 3-krotność GGN i towarzyszy jej jakiekolwiek zwiększenie stężenia bilirubiny, należy zakończyć podawanie produktu leczniczego Fingolimod Teva

W razie wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia czynności wątroby (np. nudności, wymioty, ból brzucha, uczucie zmęczenia, brak apetytu, żółtaczka i/lub ciemne zabarwienie moczu), należy niezwłocznie skontrolować enzymy wątrobowe i stężenie bilirubiny oraz przerwać leczenie w przypadku potwierdzenia znacznego uszkodzenia wątroby.²³

Wpływ na ciśnienie krwi

W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg, a ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg. Zwiększenie to odnotowywano po około 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia i utrzymywało się w trakcie dalszego stosowania. Nadciśnienie jako zdarzenie niepożądane zgłaszano u 6,5% pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów przyjmujących placebo. Dlatego należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi podczas leczenia fingolimodem.²⁴

Działania na układ oddechowy

Podczas leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te obserwowano poczynając od 1. miesiąca, po czym utrzymywały się one na stabilnym poziomie. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Fingolimod Teva u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc.²⁵

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)

W badaniach klinicznych oraz w okresie po dopuszczeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) po zastosowaniu dawki 0,5 mg. Do zgłaszanych objawów należały: silny ból głowy o nagłym początku, nudności, wymioty, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia widzenia i napady drgawkowe. Objawy PRES są zazwyczaj odwracalne, jednak mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. W przypadku podejrzenia PRES leczenie fingolimodem należy przerwać.²⁶

Nowotwory złośliwe

Nowotwory złośliwe skóry

U pacjentów otrzymujących fingolimod zgłaszano występowanie różnych nowotworów skóry, w tym:

• Raka podstawnokomórkowego (BCC)
• Czerniaka złośliwego
• Raka kolczystokomórkowego
• Mięsaka Kaposiego
• Raka z komórek Merkla

Zaleca się czujną obserwację pod kątem występowania zmian skórnych oraz dokonanie medycznej oceny skóry w chwili rozpoczynania leczenia, a następnie co 6 do 12 miesięcy. Pacjentów należy przestrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez ochrony skóry. Nie powinni oni również otrzymywać jednocześnie fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA.²⁷

Chłoniaki

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaków. Zgłaszane przypadki miały niejednorodny charakter, w większości były to chłoniaki nieziarnicze, w tym chłoniak z komórek B i chłoniak z komórek T. Odnotowano również przypadki skórnego chłoniaka z komórek T (ziarniniak grzybiasty) oraz śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). U pacjentów z podejrzeniem chłoniaka należy zakończyć leczenie.²⁸

Szczególne środki ostrożności dla kobiet w wieku rozrodczym

Ze względu na ryzyko dla płodu, fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia, kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o ryzyku dla płodu, muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po jego zakończeniu.²⁹

Nawrót aktywności choroby po przerwaniu leczenia

Po zakończeniu leczenia fingolimodem obserwowano rzadko efekt z odbicia, objawiający się gwałtownym nasileniem objawów stwardnienia rozsianego. Ten efekt był najczęściej obserwowany w ciągu 12 tygodni po przerwaniu leczenia, ale zgłaszano go także do 24 tygodni po zakończeniu terapii. Dlatego w trakcie przerywania leczenia fingolimodem wskazana jest ostrożność. W przypadku konieczności przerwania terapii, pacjentów należy monitorować pod kątem istotnych objawów i w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie leczenie.³⁰

Przerwanie leczenia

W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu leczenia fingolimodem, potrzebne jest 6 tygodni przerwy w leczeniu, aby, w oparciu o okres półtrwania, fingolimod został usunięty z organizmu. U większości pacjentów liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w ciągu 1-2 miesięcy po zakończeniu leczenia, choć pełna regeneracja może u niektórych pacjentów trwać znacznie dłużej.³¹

Podawanie leków immunosupresyjnych wkrótce po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Fingolimod Teva może spowodować działania addycyjne na układ immunologiczny i dlatego wskazane jest zachowanie ostrożności.³²

Specjalne ostrzeżenia dla dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży jest podobny jak u pacjentów dorosłych, jednak należy zwrócić szczególną uwagę na następujące kwestie:

• Należy zachować takie same środki ostrożności po podaniu pierwszej dawki jak u dorosłych, również przy zmianie dawki dobowej z 0,25 mg na 0,5 mg
• W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych, lęku, obniżonego nastroju i depresji były zgłaszane częściej u pacjentów leczonych fingolimodem
• Zaleca się, by u dzieci i młodzieży ukończono wszystkie szczepienia zgodnie z wytycznymi dotyczącymi immunizacji przed rozpoczęciem leczenia
• Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku 10-12 lat, o masie ciała poniżej 40 kg lub w stadium <2 w skali Tannera – należy zachować szczególną ostrożność w tych grupach

³³