Właściwości farmakokinetyczne
Fingolimod Teva 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne fingolimodu

Właściwości farmakokinetyczne fingolimodu zostały określone na podstawie badań obejmujących zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Za efekt terapeutyczny leku odpowiedzialny jest aktywny metabolit – fosforan fingolimodu.¹

Wchłanianie

Fingolimod charakteryzuje się powolnym wchłanianiem z przewodu pokarmowego, gdzie czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (t_max) wynosi 12-16 godzin. Substancja wykazuje wysoką biodostępność po podaniu doustnym – ≥85%, z bezwzględną biodostępnością na poziomie 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Przy podawaniu leku raz na dobę, stężenia w stanie stacjonarnym osiągane są po 1-2 miesiącach terapii i są około 10-krotnie wyższe niż po podaniu dawki początkowej.²

Przyjmowanie fingolimodu z pokarmem nie wpływa istotnie na jego profil farmakokinetyczny. Spożycie posiłku nie zmienia ekspozycji (AUC) na fingolimod ani jego maksymalnego stężenia w osoczu (C_max). Zaobserwowano jedynie nieznaczne zmniejszenie C_max fosforanu fingolimodu o 34%, przy niezmienionym polu pod krzywą stężenia w czasie (AUC). Z tego względu fingolimod może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Fingolimod wykazuje wysokie powinowactwo do krwinek czerwonych, gdzie odsetek dystrybucji wynosi 86%. W przypadku fosforanu fingolimodu, wychwyt przez komórki krwi jest znacznie niższy i wynosi <17%. Zarówno fingolimod, jak i jego aktywny metabolit charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (>99%).⁴

Substancja czynna ulega szerokiej dystrybucji do tkanek organizmu, co potwierdza objętość dystrybucji wynosząca około 1200±260 litrów. Badania z użyciem znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu przeprowadzone u czterech zdrowych ochotników wykazały, że lek przenika przez barierę krew-mózg. U pacjentów płci męskiej ze stwardnieniem rozsianym (n=13) przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg/dobę, ilość leku i jego aktywnego metabolitu w ejakulacie była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustnie dawka.⁵

Metabolizm

W organizmie ludzkim fingolimod ulega przekształceniu w procesie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Eliminacja fingolimodu zachodzi głównie poprzez biotransformację oksydacyjną, katalizowaną przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie inne izoenzymy układu cytochromu P450. Powstałe metabolity są farmakologicznie nieaktywne. Obserwowano również tworzenie nieaktywnych, niepolarnych analogów ceramidowych fingolimodu.⁶

Główny enzym odpowiedzialny za metabolizm fingolimodu nie został jednoznacznie określony – może nim być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4. Po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego radioizotopem [¹⁴C], główne składniki zidentyfikowane we krwi stanowiły: sam fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz metabolity nieaktywne – kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) i ceramid M30 (7%).⁷

Eliminacja

Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3±2,3 l/h, a średni końcowy okres półtrwania (t_1/2) mieści się w zakresie 6-9 dni. Stężenia fingolimodu i jego aktywnego metabolitu zmniejszają się równocześnie w fazie terminalnej, co skutkuje podobnymi okresami półtrwania dla obu substancji.⁸

Po podaniu doustnym, około 81% dawki leku jest wydalane z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Fingolimod i fosforan fingolimodu nie są eliminowane z moczem w formie niezmienionej. Są one natomiast głównymi składnikami w kale, jednak w ilościach nie przekraczających 2,5% dawki każdy. Po 34 dniach od podania możliwe jest odzyskanie 89% podanej dawki leku.⁹

Liniowość

Farmakokinetyka fingolimodu wykazuje zależność liniową od dawki. Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększają się proporcjonalnie do dawki przy wielokrotnym podawaniu leku w dawce 0,5 mg lub 1,25 mg raz na dobę.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Płeć, pochodzenie etniczne i zaburzenia czynności nerek

Nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce fingolimodu i jego aktywnego metabolitu związanych z płcią pacjentów, przynależnością do określonej grupy etnicznej lub obecnością zaburzeń czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę fingolimodu był przedmiotem badań u pacjentów z różnym stopniem niewydolności tego narządu. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim (klasy A, B i C wg klasyfikacji Child-Pugh) nie zaobserwowano zmian w C_max fingolimodu. Stwierdzono natomiast zwiększenie AUC fingolimodu kolejno o 12%, 44% i 103%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh) odnotowano zmniejszenie C_max fosforanu fingolimodu o 22%, jednak AUC pozostawało bez znaczących zmian.¹²

Farmakokinetyka fosforanu fingolimodu nie została oceniona u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby wpływają również na okres półtrwania leku – u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami pozostaje on niezmieniony, natomiast w przypadku pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ulega wydłużeniu o około 50%.¹³

Z uwagi na powyższe dane, fingolimod jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C wg Child-Pugh). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania terapii fingolimodem.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane farmakokinetyczne oraz doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania fingolimodu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Z tego względu zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania leku w tej grupie wiekowej.¹⁵

Dzieci i młodzież

U pacjentów pediatrycznych (w wieku 10 lat i starszych) stężenia fosforanu fingolimodu wzrastają w sposób proporcjonalny do dawki w zakresie 0,25-0,5 mg. Stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym jest o około 25% niższe u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) otrzymujących dawkę 0,25 mg lub 0,5 mg raz na dobę w porównaniu do stężeń osiąganych u dorosłych leczonych dawką 0,5 mg/dobę.¹⁶

Brak jest danych farmakokinetycznych dla dzieci w wieku poniżej 10 lat.¹⁷