Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fingolimod Teva 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania fingolimodu

Bezpieczeństwo stosowania fingolimodu zostało szczegółowo przebadane w warunkach przedklinicznych na różnych gatunkach zwierząt, w tym myszy, szczurach, psach i małpach. Uzyskane dane dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku u ludzi, a także wskazują na narządy najbardziej narażone na jego działanie.¹

Główne narządy docelowe w badaniach toksyczności

W badaniach przedklinicznych fingolimodu zidentyfikowano kilka głównych narządów docelowych, na które lek wywierał znaczący wpływ:²

• Układ limfatyczny – obserwowano limfopenię oraz zanik tkanki limfoidalnej
• Płuca – odnotowano przyrost masy płuc oraz hipertrofię mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo-pęcherzykowym
• Serce – stwierdzono ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe oraz zwyrodnienie mięśnia sercowego
• Naczynia krwionośne – waskulopatię zaobserwowano wyłącznie u szczurów po podaniu dawek 0,15 mg/kg mc. i większych w badaniu trwającym 2 lata, co stanowi około 4-krotność układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę³

Potencjał rakotwórczy

Badania potencjału rakotwórczego fingolimodu przeprowadzono na dwóch gatunkach gryzoni z różnymi wynikami:⁴

• Szczury – nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze w 2-letnim badaniu biologicznym, w którym podawano fingolimod doustnie w dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg mc., co odpowiada około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg
• Myszy – zaobserwowano zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg mc. i większych, odpowiadających około 6-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę⁵

Mutagenność i genotoksyczność

W przeprowadzonych badaniach genotoksyczności fingolimod nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego, co wskazuje na brak potencjału powodowania uszkodzeń materiału genetycznego.⁶

Wpływ na płodność

Badania wpływu fingolimodu na płodność zwierząt nie wykazały negatywnego oddziaływania na parametry rozrodcze. Fingolimod nie wpływał na liczbę i (lub) ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczura nawet w największej testowanej dawce (10 mg/kg mc.), która odpowiada około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę.⁷

Działanie teratogenne

Fingolimod wykazał istotne działanie teratogenne w badaniach na zwierzętach:⁸

• Szczury – działanie teratogenne obserwowano po podaniu dawek w wysokości 0,1 mg/kg mc. lub większych. Ekspozycja na lek u szczurów po podaniu tej dawki była podobna, jak u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej (0,5 mg). Do najczęstszych wrodzonych wad trzewnych u płodów należał przetrwały pień tętniczy i wada przegrody komorowej.⁹
• Króliki – pełna ocena działania teratogennego u królików nie była możliwa, jednak stwierdzono:
  • Zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych
  • Zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów po podaniu dawki 5 mg/kg mc.

  Ekspozycja na lek u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji u pacjentów.¹⁰

Wpływ na rozwój poporodowy

W badaniach na szczurach zaobserwowano, że przeżycie miotu pokolenia F1 było zmniejszone we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek niepowodujących toksycznych działań u matki. Nie stwierdzono jednak wpływu fingolimodu na masę ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1.¹¹

Przenikanie do mleka i łożyska

Badania przedkliniczne potwierdziły przenikanie fingolimodu do:¹²

• Mleka – lek przenikał do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji w stężeniach od 2- do 3-krotnie większych od stężeń oznaczanych w osoczu matki
• Łożyska – fingolimod i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych królików

Badania na młodych osobnikach zwierząt

Przeprowadzono dwa badania dotyczące toksyczności fingolimodu na młodych osobnikach szczurów, które wykazały:¹³

• Niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną
• Opóźnione dojrzewanie płciowe
• Osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (ang. keyhole limpet haemocyanin, KLH)

Efekty te nie zostały uznane za istotne działania niepożądane. Ogólnie, działania fingolimodu obserwowane u młodych osobników zwierząt były porównywalne z tymi, które zaobserwowano u dorosłych osobników szczura przy podobnych dawkach, z wyjątkiem:¹⁴

• Zmian w mineralnej gęstości kości
• Zaburzeń neurobehawioralnych (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) – obserwowanych po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych
• Braku przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach młodych osobników szczura – w przeciwieństwie do osobników dorosłych