Działania niepożądane leku fingolimod

Fingolimod to lek stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego, którego profil bezpieczeństwa został dokładnie zbadany zarówno w badaniach klinicznych, jak i w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu. Ze względu na mechanizm działania leku, wpływający na układ immunologiczny, stosowanie fingolimodu wiąże się z ryzykiem wystąpienia różnorodnych działań niepożądanych, które mogą dotyczyć wielu układów organizmu¹.

Najczęściej występujące działania niepożądane

Podczas stosowania fingolimodu w zalecanej dawce 0,5 mg najczęściej zgłaszane działania niepożądane (występujące u co najmniej 10% pacjentów) obejmują: ból głowy (24,5%), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (15,2%), biegunkę (12,6%), kaszel (12,3%), grypę (11,4%), zapalenie zatok (10,9%) oraz ból pleców (10,0%)².

Klasyfikacja częstości występowania działań niepożądanych

W dokumentacji medycznej działania niepożądane są klasyfikowane według następującej konwencji częstości występowania:

• Bardzo często (≥1/10) – występuje u więcej niż 1 na 10 pacjentów
• Często (≥1/100 do <1/10) – występuje u 1 do 10 na 100 pacjentów
• Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) – występuje u 1 do 10 na 1000 pacjentów
• Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) – występuje u 1 do 10 na 10 000 pacjentów
• Bardzo rzadko (<1/10 000) – występuje u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów
• Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Szczegółowa charakterystyka działań niepożądanych fingolimodu

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Ze względu na immunosupresyjne właściwości fingolimodu, pacjenci przyjmujący ten lek są bardziej podatni na zakażenia. W badaniach klinicznych całkowita częstość występowania zakażeń (65,1%) w grupie pacjentów przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg była porównywalna z grupą placebo, jednak zaobserwowano istotne różnice w profilu zakażeń³.

U pacjentów leczonych fingolimodem częściej występowały zakażenia dolnych dróg oddechowych, przede wszystkim zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc, a także zakażenia herpeswirusami. Odnotowano również przypadki rozsianych zakażeń herpeswirusami, w tym śmiertelne, nawet przy stosowaniu zalecanej dawki 0,5 mg⁴.

Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano przypadki zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, w tym:

• Zakażenia wirusowe: wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV), wirusem JC (Johna Cunninghama) wywołującym postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML), wirusem opryszczki pospolitej (HSV)
• Zakażenia grzybicze: kryptokokami, w tym kryptokokowe zapalenie opon mózgowych
• Zakażenia bakteryjne: atypowymi mykobakteriami

Niektóre z tych zakażeń zakończyły się zgonem pacjenta⁵.

Wśród zakażeń związanych z fingolimodem szczególną uwagę należy zwrócić na zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), które mogą prowadzić do rozwoju brodawczaka, dysplazji, brodawek, a nawet nowotworów złośliwych zależnych od HPV. Ze względu na ryzyko tych powikłań, zaleca się rozważenie szczepienia przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem oraz wykonywanie regularnych badań przesiewowych, w tym wykonywanie rozmazu szyjkowego zgodnie ze standardami postępowania⁶.

Obrzęk plamki

Obrzęk plamki jest poważnym działaniem niepożądanym, które może wpływać na funkcję wzrokową. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym występował u 0,5% pacjentów leczonych zalecaną dawką 0,5 mg fingolimodu. Większość przypadków obrzęku plamki rozwijała się w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia⁷.

Niektórzy pacjenci doświadczali objawów takich jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, natomiast u innych obrzęk plamki przebiegał bezobjawowo i został wykryty podczas rutynowego badania okulistycznego. Obrzęk plamki zazwyczaj ulegał poprawie lub ustępował samoistnie po przerwaniu leczenia fingolimodem⁸.

Szczególnie narażeni na wystąpienie obrzęku plamki są pacjenci z zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (ryzyko 17% vs 0,6% u pacjentów bez takiego wywiadu) oraz pacjenci z cukrzycą⁹.

Zaburzenia rytmu serca

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem wiąże się z przemijającym spowolnieniem częstości akcji serca oraz może prowadzić do zwolnienia przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych maksymalne spowolnienie częstości akcji serca obserwowano w ciągu 6 godzin od podania pierwszej dawki i oznaczało ono zmniejszenie średniej częstości akcji serca o 12-13 uderzeń na minutę w przypadku fingolimodu w dawce 0,5 mg¹⁰.

U pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg rzadko obserwowano częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę u dorosłych oraz poniżej 50 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży. Średnia częstość akcji serca powracała do stanu wyjściowego w ciągu miesiąca przewlekłego leczenia¹¹.

Bradykardia na ogół przebiegała bezobjawowo, jednak u niektórych pacjentów występowały łagodne lub umiarkowane objawy, takie jak niedociśnienie, zawroty głowy, uczucie zmęczenia i/lub kołatania serca, które ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia¹².

W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym u 4,7% pacjentów przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg wykryto blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG). Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia wykryto u mniej niż 0,2% pacjentów dorosłych stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg¹³.

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano również pojedyncze przypadki przemijającego, samoistnie ustępującego, pełnego bloku przedsionkowo-komorowego podczas sześciogodzinnej obserwacji pacjenta po podaniu pierwszej dawki fingolimodu, a także bardzo rzadkie przypadki przemijającej asystolii oraz zgony z niewyjaśnionej przyczyny¹⁴.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem często zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych u 8,0% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg wystąpiło bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy krwi o ≥3x GGN (górna granica normy), a u 1,8% pacjentów o ≥5x GGN¹⁵.

U niektórych pacjentów, po wznowieniu leczenia, ponownie obserwowano zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych, co potwierdza związek przyczynowy z lekiem. Zwiększenie aktywności ALT odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy terapii¹⁶.

Aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy zazwyczaj powracała do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia fingolimodem¹⁷.

Zaburzenia neurologiczne

W badaniach klinicznych odnotowano rzadkie przypadki zaburzeń neurologicznych u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 lub 5,0 mg), takie jak udary niedokrwienne i krwotoczne oraz incydenty zbliżone do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ADEM)¹⁸.

Zgłaszano również przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego, zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu¹⁹.

Po zakończeniu leczenia fingolimodem u niektórych pacjentów odnotowano ciężkie zaostrzenie choroby podstawowej (stwardnienia rozsianego)²⁰.

Wpływ na ciśnienie krwi

Stosowanie fingolimodu w dawce 0,5 mg wiązało się ze średnim zwiększeniem o około 3 mmHg skurczowego ciśnienia krwi oraz o około 1 mmHg rozkurczowego ciśnienia krwi, obserwowanym około 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Wzrost ten utrzymywał się w miarę kontynuowania terapii²¹.

Nadciśnienie zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki nadciśnienia w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia oraz pierwszego dnia leczenia, które mogły wymagać podania leków przeciwnadciśnieniowych lub odstawienia fingolimodu²².

Wpływ na układ oddechowy

Podczas leczenia fingolimodem, począwszy od pierwszego miesiąca, obserwowano nieznaczne, zależne od dawki zmniejszenie wartości natężonej objętości wydechowej (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO), które następnie ulegały stabilizacji²³.

W 24. miesiącu procentowe zmniejszenie przewidywanej FEV1 względem wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu w dawce 0,5 mg oraz 1,2% dla placebo. Zmniejszenie DLCO w 24. miesiącu wyniosło 3,3% dla fingolimodu w dawce 0,5 mg oraz 2,7% dla placebo. Różnice między fingolimodem a placebo zmniejszały się po zakończeniu leczenia²⁴.

Nowotwory złośliwe i chłoniaki

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano przypadki różnych typów chłoniaków, zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu, w tym śmiertelne przypadki chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV)²⁵.

Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T) po zastosowaniu fingolimodu była większa w badaniach klinicznych niż spodziewana w populacji ogólnej. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano także przypadki chłoniaków z komórek T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty)²⁶.

Zespół hemofagocytarny

U pacjentów leczonych fingolimodem odnotowano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego (HLH) zakończone zgonem, występujące w przebiegu zakażeń. Jest to rzadka choroba związana z nadmierną aktywacją układu immunologicznego, opisywana w związku z zakażeniami oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi²⁷.

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa stosowania fingolimodu u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) otrzymujących fingolimod w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg na dobę był ogólnie podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów dorosłych. Jednakże w tej grupie wiekowej zaobserwowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych²⁸.

W populacji pediatrycznej napady drgawkowe zgłaszano u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Ponadto, ponieważ w populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym depresja i lęk występują z większą częstością, przypadki tych zaburzeń zgłaszano również u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem²⁹.

Tabela działań niepożądanych fingolimodu

Szczególne niebezpieczeństwa związane z fingolimodem

Ryzyko zakażeń

Mechanizm działania fingolimodu, polegający na modulacji receptorów sfingozyno-1-fosforanowych i zatrzymywaniu limfocytów w węzłach chłonnych, prowadzi do immunosupresji. Skutkuje to zwiększonym ryzykiem zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, które mogą mieć ciężki, a nawet śmiertelny przebieg³⁰.

Szczególnie niebezpieczne są:

• Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) – ciężka choroba ośrodkowego układu nerwowego wywołana przez wirusa JC, która może prowadzić do znacznej niepełnosprawności lub zgonu
• Rozsiane zakażenia herpeswirusami – mogą mieć przebieg śmiertelny
• Kryptokokowe zakażenia – w tym kryptokokowe zapalenie opon mózgowych

Ryzyko sercowo-naczyniowe

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem wiąże się z przejściowym spowolnieniem czynności serca i zaburzeniami przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W rzadkich przypadkach może dojść do ciężkiej bradykardii, pełnego bloku przedsionkowo-komorowego, a nawet asystolii³¹. Dlatego pacjenci rozpoczynający leczenie fingolimodem powinni być monitorowani przez co najmniej 6 godzin od przyjęcia pierwszej dawki.

Dodatkowo, stosowanie fingolimodu jest związane ze zwiększeniem ciśnienia tętniczego, co może stanowić dodatkowy czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego³².

Ryzyko uszkodzenia wątroby

U pacjentów leczonych fingolimodem często dochodzi do wzrostu aktywności enzymów wątrobowych, co wskazuje na potencjalne uszkodzenie hepatocytów. W rzadkich przypadkach po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagającej przeszczepienia narządu³³.

Ryzyko hepatotoksyczności wymaga regularnego monitorowania aktywności enzymów wątrobowych, szczególnie w pierwszym roku leczenia, kiedy to występuje większość przypadków wzrostu aktywności ALT³⁴.

Ryzyko obrzęku plamki

Obrzęk plamki występujący u pacjentów leczonych fingolimodem może prowadzić do pogorszenia ostrości wzroku lub nieostrego widzenia. Ryzyko to jest szczególnie wysokie u pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17%) oraz u pacjentów z cukrzycą³⁵.

Większość przypadków obrzęku plamki rozwija się w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia, co wskazuje na konieczność wykonania badania okulistycznego w tym okresie, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka³⁶.

Ryzyko nowotworów

Działanie immunosupresyjne fingolimodu może zwiększać ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych, w szczególności chłoniaków. Obserwowano zwiększoną częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T) u pacjentów leczonych fingolimodem w porównaniu do populacji ogólnej³⁷.

Zgłaszano również przypadki zakażeń wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) prowadzących do rozwoju różnych zmian, w tym nowotworów złośliwych zależnych od HPV³⁸.

Zwiększone ryzyko zaburzeń neurologicznych u dzieci i młodzieży

U dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem zaobserwowano większą częstość występowania zaburzeń neurologicznych i psychicznych w porównaniu do dorosłych. Szczególnie niepokojący jest zwiększony odsetek napadów drgawkowych (5,6% u dzieci leczonych fingolimodem vs 0,9% u dzieci leczonych interferonem beta-1a)³⁹.