Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Dysport

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania kompleksu neurotoksyny Clostridium botulinum typu A (Dysport) obejmowały szereg różnych modeli doświadczalnych, w tym ocenę toksyczności po podaniu domięśniowym oraz po podaniu do mięśnia wypieracza. Badania te dostarczyły istotnych danych na temat profilu bezpieczeństwa preparatu w różnych układach narządowych oraz grupach wiekowych zwierząt laboratoryjnych.¹

Toksyczność po podaniu domięśniowym do mięśni prążkowanych

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzone na szczurach z zastosowaniem dawki do 12 jednostek na zwierzę nie wykazały wystąpienia toksyczności ogólnoustrojowej. Jest to istotna obserwacja wskazująca na dobrą tolerancję leku przy długotrwałym podawaniu w dawkach terapeutycznych.²

Toksyczność reprodukcyjna

Ocena wpływu na rozrodczość obejmowała badania na ciężarnych samicach szczurów i królików. Zwierzęta otrzymywały codzienne iniekcje domięśniowe kompleksu neurotoksyny w dawkach wynoszących odpowiednio 79 jednostek/kg masy ciała u szczurów oraz 42 jednostki/kg masy ciała u królików. W tych dawkach nie wykazano toksycznego wpływu na zarodek ani płód.³

Zastosowanie większych dawek u samic obu gatunków zwierząt prowadziło jednak do występowania silnych działań toksycznych manifestujących się poronieniami.⁴ Istotne jest, że kompleks neurotoksyny Clostridium botulinum typu A nie wykazywał działania teratogennego u badanych gatunków zwierząt. Nie zaobserwowano również wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy u miotu F1 szczurów.⁵

Zaobserwowano natomiast obniżoną płodność u samców i samic szczurów, co było związane z utrudnionym łączeniem się w pary spowodowanym porażeniem mięśni po podaniu dużych dawek preparatu.⁶

Badania toksyczności u młodocianych zwierząt

Przeprowadzono również kompleksowe badania na młodocianych szczurach, którym podawano produkt w schemacie cotygodniowym. Podawanie rozpoczęto w wieku odstawienia (21. dzień po urodzeniu) i kontynuowano do wieku 13 tygodni, co odpowiada okresowi od około 2 lat do młodej dorosłości u ludzi. Schemat dawkowania obejmował 11 podań w ciągu 10 tygodni, do łącznej dawki 33 jednostek/kg masy ciała.⁷

W tych badaniach nie wykazano niepożądanego działania na wzrost po urodzeniu (włączając ocenę kręgosłupa) oraz na rozwój reprodukcyjny, neurologiczny i neurobehawioralny.⁸ Badania przedkliniczne oceniające wpływ produktu na młodzieńczą zdolność rozrodczą i po podaniu wielokrotnym ograniczono do oceny zmian w mięśniach, które są zależne od mechanizmu działania kompleksu neurotoksyny Clostridium botulinum typu A.⁹

Tolerancja miejscowa

W badaniach tolerancji miejscowej nie zaobserwowano podrażnienia oczu po podaniu kompleksu neurotoksyny Clostridium botulinum typu A do worka spojówkowego oka królików.¹⁰

Podanie do mięśnia wypieracza pęcherza moczowego

Przeprowadzono również badania toksyczności po podaniu pojedynczej dawki do mięśnia wypieracza pęcherza moczowego u szczurów i małp. W badaniach tych nie stwierdzono żadnych działań związanych z toksyną Clostridium botulinum typu A w pęcherzu moczowym dla żadnej z badanych dawek.¹¹

Określono wartości NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Level – poziom dawkowania, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych) dla podania do mięśnia wypieracza: 67 jednostek/kg mc. u szczurów i 40 jednostek/kg mc. u małp. Przy dawkach przekraczających NOAEL u obu gatunków zaobserwowano:¹²

• Zmniejszenie masy ciała
• Zmniejszoną aktywność
• Objawy niewydolności oddechowej

Wymienione objawy wskazują na toksyczność ogólnoustrojową, którą obserwowano również w innych badaniach nieklinicznych przeprowadzonych w celu oceny bezpieczeństwa stosowania toksyny Clostridium botulinum typu A w mięśniach prążkowanych.¹³