Właściwości farmakodynamiczne leku Depratal

Duloksetyna, substancja czynna preparatu Depratal, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki przeciwdepresyjne (kod ATC: N06AX21). Poniższa charakterystyka szczegółowo opisuje jej właściwości farmakodynamiczne w różnych wskazaniach klinicznych.¹

Mechanizm działania

Duloksetyna działa jako inhibitor zwrotnego wychwytu serotoniny (5-HT) i noradrenaliny (NA). Jej działanie farmakologiczne charakteryzuje się również słabym hamowaniem zwrotnego wychwytu dopaminy, przy czym nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów histaminowych, dopaminergicznych, cholinergicznych i adrenergicznych. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że duloksetyna w sposób zależny od dawki powoduje zwiększenie zewnątrzkomórkowego stężenia serotoniny i noradrenaliny w różnych obszarach mózgu.²

Rezultat działania farmakodynamicznego

W badaniach przedklinicznych z wykorzystaniem różnych modeli doświadczalnych zaobserwowano, że duloksetyna powoduje normalizację progu bólowego w modelach bólu neuropatycznego oraz bólu wywołanego procesem zapalnym. Ponadto, substancja ta zmniejsza nasilenie zachowań związanych z bólem w modelu ciągłego bólu. Przypuszcza się, że mechanizm przeciwbólowego działania duloksetyny polega na wzmaganiu aktywności zstępujących szlaków hamowania bólu w ośrodkowym układzie nerwowym.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże zaburzenia depresyjne

Skuteczność kliniczna duloksetyny w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych została oceniona w badaniach klinicznych z udziałem 3158 pacjentów (1285 pacjentolat ekspozycji), którzy spełniali kryteria dużej depresji według klasyfikacji DSM-IV. Efektywność terapeutyczna w zalecanej dawce 60 mg raz na dobę została potwierdzona w trzech randomizowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, w których stosowano ustaloną dawkę u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych. Ogólna skuteczność duloksetyny w dawkach dobowych 60-120 mg została wykazana w pięciu z siedmiu randomizowanych badań z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo.⁴

Poprawa stanu pacjentów była mierzona całkowitą liczbą punktów w 17-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D), w tym z uwzględnieniem emocjonalnych i somatycznych objawów depresji. Była ona istotnie statystycznie większa u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Również liczba pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź na leczenie i remisję choroby, była istotnie statystycznie większa w grupie przyjmującej duloksetynę. Warto zaznaczyć, że jedynie u niewielkiej liczby pacjentów uczestniczących w kluczowych badaniach klinicznych występowała ciężka depresja (>25 punktów w skali HAM-D na początku badania).⁵

W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na 12-tygodniowe leczenie ostrych epizodów w warunkach badania otwartego z zastosowaniem duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę, zostali losowo przydzieleni do grupy kontynuującej terapię duloksetyną lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 6 miesięcy. W grupie pacjentów leczonych duloksetyną wykazano statystycznie istotną przewagę nad grupą placebo (p=0,004) pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego – zapobiegania nawrotom depresji – mierzonego czasem do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów podczas 6-miesięcznego okresu obserwacyjnego prowadzonego z zastosowaniem podwójnie ślepej próby wynosiła 17% w grupie pacjentów leczonych duloksetyną i 29% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.⁶

W długoterminowym 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów z nawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym przyjmujących duloksetynę, obserwowano znaczące wydłużenie okresu bezobjawowego (p<0,001) w porównaniu do pacjentów przyporządkowanych do grupy placebo. Wszyscy pacjenci biorący wcześniej udział w fazie otwartej badania (trwającej od 28 do 34 tygodni) uzyskali odpowiedź na leczenie duloksetyną w dawce od 60 do 120 mg na dobę. W trakcie 52-tygodniowego badania kontrolowanego placebo, objawy depresji (p<0,001) wystąpiły u 14,4% pacjentów otrzymujących duloksetynę i u 33,1% pacjentów otrzymujących placebo.⁷

Wyniki leczenia duloksetyną w dawce 60 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) z depresją były szczególnie oceniane w dedykowanym badaniu. Wykazano w nim istotną statystycznie różnicę w zmniejszaniu liczby punktów w skali HAMD17 u pacjentów otrzymujących duloksetynę w porównaniu z placebo. Tolerancja duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku była podobna do obserwowanej u młodszych dorosłych osób. Należy jednak zauważyć, że dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku są ograniczone i dlatego zalecana jest ostrożność w przypadku leczenia pacjentów z tej grupy wiekowej.⁸

Zaburzenia lękowe uogólnione

Skuteczność duloksetyny w leczeniu zaburzeń lękowych uogólnionych została udowodniona w pięciu przeprowadzonych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów, w których wykazano statystycznie istotną przewagę leku nad placebo. Cztery z tych badań to randomizowane, kontrolowane placebo badania z podwójnie ślepą próbą dotyczące leczenia, a jedno badanie dotyczyło zapobiegania nawrotom.⁹

Poprawa stanu pacjentów była mierzona całkowitą liczbą punktów w Skali Oceny Lęku Hamiltona (HAM-A) oraz liczbą punktów w skali ogólnej sprawności życiowej Sheehan Disability Scale (SDS). W grupie pacjentów leczonych duloksetyną zaobserwowano istotnie statystycznie większą poprawę w porównaniu z grupą placebo. Podobnie jak w przypadku dużych zaburzeń depresyjnych, liczba pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź na leczenie i remisję choroby, była większa w grupie przyjmującej duloksetynę niż w grupie otrzymującej placebo. W badaniach wykazano również porównywalną skuteczność duloksetyny i wenlafaksyny ocenianą jako poprawę wyniku w skali HAM-A.¹⁰

W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom, pacjenci, którzy odpowiedzieli na 6-miesięczne leczenie duloksetyną w warunkach badania otwartego, zostali losowo przydzieleni do grupy kontynuującej leczenie duloksetyną lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 6 miesięcy. W grupie pacjentów przyjmujących duloksetynę w dawce od 60 mg do 120 mg raz na dobę wykazano statystycznie istotną przewagę nad grupą placebo (p<0,001) pod względem zapobiegania nawrotom, mierzonego czasem do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów podczas 6-miesięcznego okresu obserwacyjnego prowadzonego z zastosowaniem podwójnie ślepej próby wynosiła 14% w grupie pacjentów przyjmujących duloksetynę i 42% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.¹¹

Skuteczność duloksetyny stosowanego w dawce od 30 do 120 mg (zmienna dawka) raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat) z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi oceniano w dedykowanym badaniu. Wykazano w nim istotną statystycznie poprawę mierzoną całkowitą liczbą punktów w skali HAM-A u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania duloksetyny w dawkach od 30 do 120 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku były podobne do tych obserwowanych w badaniach z udziałem młodszych dorosłych pacjentów. Podobnie jak w przypadku depresji, dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku są ograniczone, co wymaga zachowania ostrożności podczas stosowania tej dawki w tej grupie wiekowej.¹²

Ból w obwodowej neuropatii cukrzycowej

Skuteczność duloksetyny w leczeniu bólu w neuropatii cukrzycowej została potwierdzona w dwóch 12-tygodniowych randomizowanych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem placebo i stałych dawek leku. Badania te obejmowały dorosłych pacjentów (w wieku od 22 do 88 lat), u których ból w neuropatii cukrzycowej występował od co najmniej 6 miesięcy. Z badań wykluczono pacjentów, którzy spełniali kryteria diagnostyczne dużego zaburzenia depresyjnego. Głównym kryterium oceny skuteczności był średni tygodniowy wskaźnik przeciętnego nasilenia bólu w ciągu doby, mierzony w 11-punktowej skali Likerta i zapisywany codziennie przez uczestników w dzienniku pacjenta.¹³

W obu badaniach stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie bólu u pacjentów przyjmujących duloksetynę w dawce 60 mg raz na dobę i 60 mg dwa razy na dobę, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. U części pacjentów efekt przeciwbólowy pojawił się już w pierwszym tygodniu leczenia. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w stopniu łagodzenia bólu między dwiema badanymi dawkami duloksetyny. Zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 30% zgłosiło około 65% pacjentów leczonych duloksetyną i 40% pacjentów otrzymujących placebo. Dla zmniejszenia nasilenia bólu o co najmniej 50% odsetki te wynosiły odpowiednio 50% i 26%.¹⁴

Wskaźniki odpowiedzi klinicznej (definiowanej jako zmniejszenie nasilenia bólu o 50% lub więcej) analizowano w zestawieniu z raportowaną przez pacjentów sennością podczas leczenia. Wśród pacjentów nieodczuwających senności, odpowiedź kliniczną stwierdzono u 47% przyjmujących duloksetynę i 27% otrzymujących placebo. Wśród pacjentów, którzy odczuwali senność, odpowiedź kliniczną uzyskano u 60% leczonych duloksetyną i 30% otrzymujących placebo. Istotną obserwacją było stwierdzenie, że jeżeli po 60 dniach leczenia u pacjenta nie nastąpiło zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 30%, osiągnięcie takiego efektu w trakcie dalszej terapii było mało prawdopodobne.¹⁵

Przeprowadzono również długoterminowe, otwarte, niekontrolowane badanie, które wykazało, że u pacjentów, u których uzyskano odpowiedź kliniczną po 8 tygodniach stosowania duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę, zmniejszenie nasilenia bólu utrzymywało się przez kolejne 6 miesięcy. Oceny dokonano wykorzystując odpowiedzi na pytanie o średnie nasilenie odczuwanego bólu w okresie 24 godzin, będące częścią skróconego kwestionariusza oceny bólu (ang. BPI, Brief Pain Inventory).¹⁶

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania duloksetyny u pacjentów w wieku poniżej 7 lat.¹⁷

W kontekście leczenia dużych zaburzeń depresyjnych u dzieci i młodzieży przeprowadzono dwa randomizowane badania kliniczne metodą podwójnie ślepej próby z grupami równoległymi, w których uczestniczyło 800 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat. Oba badania obejmowały 10-tygodniową fazę ostrą z wykorzystaniem placebo i leku porównawczego (fluoksetyna), po której następował sześciomiesięczny okres przedłużenia z aktywną kontrolą. Analiza wyników nie wykazała statystycznie istotnych różnic między duloksetyną (30-120 mg) a placebo, jeśli chodzi o zmiany od punktu początkowego do końcowego w całkowitej punktacji w Zrewidowanej Skali Depresji Dziecięcej (CDRS-R).¹⁸

W grupie przyjmującej duloksetynę zaobserwowano częstsze przerywanie leczenia z powodu działań niepożądanych w porównaniu z grupą leczoną fluoksetyną, głównie z powodu nudności. W trakcie 10-tygodniowego okresu leczenia ostrego zgłaszano przypadki zachowań samobójczych z następującą częstością: duloksetyna 0/333 (0%), fluoksetyna 2/225 (0,9%), placebo 1/220 (0,5%). W całym 36-tygodniowym okresie badania zachowania samobójcze wystąpiły u 6 z 333 pacjentów początkowo przydzielonych do grupy duloksetyny oraz u 3 z 225 pacjentów z grupy fluoksetyny (częstość zależna od narażenia: 0,039 zdarzeń na pacjenta rocznie dla duloksetyny i 0,026 zdarzeń na pacjenta rocznie dla fluoksetyny). Dodatkowo, jeden pacjent, który został przeniesiony z grupy placebo do grupy duloksetyny, wykazywał zachowania samobójcze podczas przyjmowania duloksetyny.¹⁹

W leczeniu zaburzeń lękowych uogólnionych u dzieci i młodzieży przeprowadzono randomizowane, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 272 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat. Badanie składało się z 10-tygodniowej fazy ostrej z grupą kontrolną placebo, po której następował 18-tygodniowy okres przedłużenia leczenia. W badaniu stosowano zmienne dawkowanie, umożliwiające powolne zwiększanie dawki od 30 mg raz na dobę do dawek wyższych (maksymalnie 120 mg raz na dobę). Leczenie duloksetyną wykazało statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów zaburzeń lękowych uogólnionych, mierzonych za pomocą właściwej dla tych zaburzeń skali oceny lęku u dzieci i młodzieży PARS (Pediatric Anxiety Rating Scale). Średnia różnica między duloksetyną a placebo wynosiła 2,7 punktów (95% CI 1,3-4,0) po 10 tygodniach leczenia. Nie oceniano utrzymywania się tego efektu w dłuższym okresie.²⁰

W badaniu nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych między grupą duloksetyny a grupą placebo w 10-tygodniowej ostrej fazie leczenia. U dwóch pacjentów, którzy zostali przeniesieni z grupy placebo do grupy duloksetyny po zakończeniu ostrej fazy, obserwowano zachowania samobójcze podczas przyjmowania duloksetyny w fazie przedłużenia. Nie ustalono jednoznacznych wniosków dotyczących całkowitego stosunku korzyści do ryzyka w tej grupie wiekowej.²¹

Przeprowadzono również badanie z udziałem dzieci i młodzieży z młodzieńczym pierwotnym zespołem fibromialgii (JPFS), w którym nie wykazano różnic w skuteczności między grupą leczoną duloksetyną a grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do pierwszorzędowej miary skuteczności. Brak jest zatem dowodów na skuteczność duloksetyny w tej populacji pediatrycznej. Badanie to było randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, z grupami równoległymi, i obejmowało 184 osoby w wieku od 13 do 18 lat (średni wiek 15,53 lat) z JPFS. Po 13-tygodniowym okresie podwójnie ślepej próby, w którym pacjentów losowo przydzielano do grupy otrzymującej duloksetynę w dawce 30 mg lub 60 mg na dobę lub placebo, nie zaobserwowano istotnych różnic w zmniejszaniu nasilenia bólu, które było głównym kryterium oceny skuteczności. Pomiar przeprowadzono wykorzystując odpowiedzi na pytanie o średnie nasilenie odczuwanego bólu, będące częścią skróconego kwestionariusza oceny bólu (BPI).²²

Średnia zmiana najmniejszych kwadratów (LS, least squares) w stosunku do wartości początkowej średniej oceny nasilenia bólu w BPI w 13. tygodniu wyniosła -0,97 w grupie placebo, w porównaniu z -1,62 w grupie leczonej duloksetyną 30/60 mg (p = 0,052). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa duloksetyny.²³

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań duloksetyny we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych, bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej oraz zaburzeń lękowych uogólnionych.²⁴