Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Depratal

W ramach oceny bezpieczeństwa stosowania duloksetyny (substancji aktywnej leku Depratal) przeprowadzono szereg badań przedklinicznych, które dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych z jej stosowaniem. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na rozród oraz badań na młodych osobnikach.¹

Genotoksyczność

W standardowych testach oceniających potencjał genotoksyczny duloksetyna nie wykazała działania genotoksycznego. Jest to istotna informacja wskazująca na brak bezpośredniego ryzyka uszkodzenia materiału genetycznego podczas stosowania leku.²

Badania rakotwórczości

W badaniach rakotwórczości prowadzonych na szczurach nie wykazano działania rakotwórczego duloksetyny, jednak zaobserwowano pewne zmiany w wątrobie – wielojądrzaste komórki, którym nie towarzyszyły inne zmiany histopatologiczne. Mechanizm powstawania tych zmian oraz ich znaczenie kliniczne pozostają nieznane.³

U samic myszy otrzymujących duloksetynę przez okres 2 lat zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby, jednak tylko przy stosowaniu dużej dawki wynoszącej 144 mg/kg/dobę. Zjawisko to przypisano indukcji wątrobowych enzymów mikrosomalnych. Znaczenie tych wyników dla człowieka nie zostało określone.⁴

Wpływ na rozród i rozwój

W badaniach przeprowadzonych na samicach szczurów, którym podawano duloksetynę w dawce 45 mg/kg/dobę przed i podczas kojarzenia oraz we wczesnej ciąży, zaobserwowano następujące efekty:⁵

• Zmniejszenie spożycia pokarmu
• Redukcja masy ciała
• Zaburzenia cyklu rujowego
• Zmniejszenie wskaźnika żywych urodzeń
• Obniżenie wskaźnika przeżycia potomstwa
• Opóźnienie wzrostu potomstwa

Powyższe efekty wystąpiły przy układowym narażeniu odpowiadającym maksymalnej ekspozycji klinicznej (AUC).⁶

W badaniach embriotoksyczności prowadzonych na królikach stwierdzono większą częstość występowania wad rozwojowych w obrębie układu sercowo-naczyniowego oraz układu kostnego. Co istotne, te nieprawidłowości wystąpiły przy układowym narażeniu mniejszym niż maksymalna ekspozycja kliniczna (AUC).⁷

Warto zaznaczyć, że w innym badaniu, w którym zastosowano większą dawkę duloksetyny, ale w postaci innej soli, nie zaobserwowano żadnych wad rozwojowych.⁸

W badaniach toksyczności w okresie przed- i poporodowym prowadzonych na szczurach duloksetyna wywoływała objawy niepożądane w zachowaniu potomstwa, przy układowym narażeniu mniejszym niż maksymalna ekspozycja kliniczna (AUC).⁹

Badania na młodych osobnikach

Przeprowadzono również badania na młodych szczurach, którym podawano duloksetynę. Po zastosowaniu dawki 45 mg/kg mc./dobę zaobserwowano:¹⁰

• Przemijające działania neurobehawioralne
• Istotne zmniejszenie masy ciała
• Redukcję spożycia pokarmu
• Indukcję enzymów wątrobowych
• Wakuolizację wątrobowokomórkową

Ogólny profil toksyczności duloksetyny u młodych szczurów był zbliżony do profilu obserwowanego u dorosłych osobników. Dawkę niepowodującą działań niepożądanych (NOAEL) określono jako 20 mg/kg mc./dobę.¹¹

Interpretacja danych przedklinicznych

Dane z badań przedklinicznych wykazują, że duloksetyna może wywoływać specyficzne działania niepożądane w różnych modelach zwierzęcych. Szczególną uwagę należy zwrócić na potencjalne ryzyko hepatotoksyczności, wpływ na układ rozrodczy oraz rozwój płodu. Znaczenie kliniczne obserwowanych zmian, szczególnie w zakresie wielojądrzastych komórek wątroby u szczurów oraz gruczolaków i raków wątroby u myszy, nie zostało jednoznacznie określone.¹²

Istotne jest, że niektóre działania niepożądane, zwłaszcza dotyczące rozwoju płodu i zachowania potomstwa, wystąpiły przy narażeniu mniejszym niż maksymalna ekspozycja kliniczna, co sugeruje potrzebę szczególnej ostrożności przy stosowaniu leku u kobiet w ciąży.¹³