Właściwości farmakokinetyczne
Depratal 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku

Duloksetyna, będąca substancją czynną produktu leczniczego Depratal, podawana jest w postaci pojedynczego enancjomeru. Farmakokinetyka duloksetyny charakteryzuje się dużą zmiennością osobniczą, sięgającą 50-60%, co jest związane z takimi czynnikami jak płeć, wiek, palenie tytoniu oraz aktywność enzymu CYP2D6. Duloksetyna podlega intensywnym procesom metabolicznym przy udziale enzymów utleniających (głównie CYP1A2 i polimorficznego CYP2D6), a następnie procesom sprzęgania.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym duloksetyna wykazuje dobre właściwości absorpcyjne. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu 6 godzin od momentu przyjęcia dawki. Całkowita biodostępność substancji po podaniu doustnym waha się w przedziale od 32% do 80%, przy średniej wartości wynoszącej 50%. Spożywanie pokarmu wydłuża czas potrzebny do osiągnięcia stężenia maksymalnego z 6 do 10 godzin oraz nieznacznie zmniejsza stopień wchłaniania (około 11%). Należy jednak podkreślić, że te zmiany nie mają istotnego znaczenia klinicznego.²

Dystrybucja

Duloksetyna charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, sięgającym około 96%. Substancja wiąże się zarówno z albuminą, jak i z alfa-1-kwaśną glikoproteiną. Istotne jest, że zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie wpływają na zdolność duloksetyny do wiązania się z białkami osocza.³

Metabolizm

Duloksetyna podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Powstałe metabolity są wydalane głównie z moczem. W procesie biotransformacji substancji uczestniczą enzymy systemu cytochromu P450: CYP2D6 oraz CYP1A2, które katalizują powstawanie dwóch głównych metabolitów:

• glukuronidu sprzężonego z 4-hydroksyduloksetyną
• siarczanu sprzężonego z 5-hydroksy-6-metoksyduloksetyną

Badania in vitro wykazały, że metabolity duloksetyny obecne w krwioobiegu są farmakologicznie nieaktywne. Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzano szczegółowych badań farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów z małą aktywnością enzymu CYP2D6. Dostępne, ograniczone dane wskazują jednak, że u tych pacjentów stężenie duloksetyny we krwi może być wyższe.⁴

Eliminacja

Okres półtrwania duloksetyny (t1/2) mieści się w przedziale od 8 do 17 godzin, przy średniej wartości wynoszącej 12 godzin. Po podaniu dożylnym klirens osoczowy duloksetyny wynosi od 22 l/h do 46 l/h (średnio 36 l/h). W przypadku podania doustnego, pozorny klirens osoczowy duloksetyny waha się w granicach od 33 do 261 l/h (średnio 101 l/h).⁵

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Różnice związane z płcią

Wykazano istotne różnice w farmakokinetyce duloksetyny u mężczyzn i kobiet. U kobiet pozorny klirens osoczowy jest około 50% mniejszy niż u mężczyzn. Należy jednak podkreślić, że ze względu na nakładanie się zakresów klirensu u obu płci, te zależne od płci różnice w farmakokinetyce nie uzasadniają w wystarczający sposób zalecania mniejszych dawek pacjentkom.⁶

Wpływ wieku

Zaobserwowano różnice w farmakokinetyce duloksetyny między kobietami młodymi a kobietami w podeszłym wieku (≥65 lat). U kobiet starszych pole pod krzywą (AUC) jest większe o około 25%, a okres półtrwania dłuższy również o około 25% w porównaniu z młodszymi pacjentkami. Jednakże wielkość tych zmian nie jest na tyle znacząca, aby uzasadniać dostosowanie dawki. W przypadku leczenia pacjentów w podeszłym wieku zaleca się jednak zachowanie szczególnej ostrożności.⁷

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych dializie wartości Cmax i AUC dla duloksetyny były dwukrotnie większe w porównaniu do osób zdrowych. Istnieją jednak tylko ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek.⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Choroba wątroby o umiarkowanym nasileniu (stopnia B w klasyfikacji Child-Pugh) wykazuje znaczący wpływ na farmakokinetykę duloksetyny. W porównaniu z osobami zdrowymi, u pacjentów z chorobą wątroby o umiarkowanym nasileniu obserwowano:

• zmniejszenie pozornego klirensu osoczowego duloksetyny o 79%
• wydłużenie pozornego okresu półtrwania 2,3-krotnie
• zwiększenie wartości AUC 3,7-krotnie

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań farmakokinetyki duloksetyny i jej metabolitów u pacjentów z łagodną lub ciężką niewydolnością wątroby.⁹

Matki karmiące piersią

Przeprowadzono badania nad dystrybucją duloksetyny w organizmie u 6 kobiet karmiących piersią, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Wykazano obecność duloksetyny w mleku matki, przy czym stężenie w stanie stacjonarnym stanowiło około jedną czwartą stężenia leku w osoczu krwi. Ilość duloksetyny w mleku matki oszacowano na około 7 μg/dobę przy stosowaniu dawki 40 mg dwa razy na dobę. Istotne jest, że laktacja nie wpływa na farmakokinetykę duloksetyny.¹⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę duloksetyny u dzieci i młodzieży określono z wykorzystaniem analiz modelowania populacyjnego, bazując na danych z trzech badań. Badania te obejmowały pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi, którym podawano doustnie dawki duloksetyny w zakresie od 20 do 120 mg raz na dobę. Stężenia duloksetyny w osoczu krwi w stanie stacjonarnym, przewidziane na podstawie modelu dla tej grupy pacjentów, w większości przypadków mieściły się w zakresie wartości obserwowanych u dorosłych pacjentów.¹¹

Parametry farmakokinetyczne duloksetyny