Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dasatinib Stada 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Dasatinib Stada

Profil bezpieczeństwa stosowania dazatynibu został poddany szczegółowej ocenie w szeregu badań nieklinicznych, zarówno in vitro, jak i in vivo, przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym myszach, szczurach, małpach oraz królikach.¹

Główne działania toksyczne w badaniach przedklinicznych

Obserwacje niekliniczne wykazały, że dazatynib powoduje toksyczność w obrębie kilku układów organizmu, z których najbardziej istotne to:

• Układ pokarmowy – toksyczność dotycząca przewodu pokarmowego stanowiła główny czynnik ograniczający dawkę zarówno u szczurów, jak i małp, gdzie jelito było głównym narządem docelowym
• Układ krwiotwórczy – u szczurów obserwowano zmiany parametrów erytrocytów o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego, którym towarzyszyły zmiany w obrębie szpiku kostnego; podobne, choć mniej częste zmiany, wykazano u małp
• Układ limfatyczny – toksyczność objawiała się zmniejszeniem liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie i grasicy oraz redukcją masy narządów limfatycznych u szczurów

Istotne jest, że zmiany w obrębie układu pokarmowego, krwiotwórczego i limfatycznego wykazywały charakter odwracalny i ustępowały po zakończeniu leczenia.²

Wpływ na układ moczowy

W badaniach trwających do 9 miesięcy u małp stwierdzono zmiany w nerkach, które ograniczały się wyłącznie do nasilenia mineralizacji śródmiąższowej nerek. Nie zaobserwowano innych istotnych zmian w funkcjonowaniu układu moczowego.³

Wpływ na hemostazę i układ krzepnięcia

W badaniu oceniającym ostrą toksyczność po podaniu doustnym pojedynczej dawki dazatynibu u małp zaobserwowano krwotok skórny. Jednakże podobnych objawów nie stwierdzono w badaniach z zastosowaniem wielokrotnych dawek leku przeprowadzonych zarówno na małpach, jak i na szczurach. U szczurów dazatynib:

• hamował agregację płytek krwi w badaniach in vitro
• wydłużał czas krwawienia z naskórka w badaniach in vivo
• nie powodował samoistnych krwotoków w warunkach eksperymentalnych

Obserwacje te wskazują na potencjalny wpływ dazatynibu na hemostazę pierwotną.⁴

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania in vitro wykazały potencjalny wpływ dazatynibu na kanał potasowy hERG oraz na włókna Purkinjego, co sugerowało możliwość wydłużania czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Jednak w badaniu przeprowadzonym in vivo na małpach z zachowanym stanem świadomości, u których monitorowano zapis EKG metodą telemetryczną po podaniu jednorazowej dawki leku, nie stwierdzono żadnych zmian w odstępie QT ani innych nieprawidłowości w zapisie elektrokardiograficznym.⁵

Potencjał mutagenny i genotoksyczny

Ocena potencjału mutagennego i genotoksycznego dazatynibu wykazała:

• Brak mutagenności w teście Amesa przeprowadzonym na komórkach bakteryjnych in vitro
• Brak genotoksyczności w teście mikrojądrowym przeprowadzonym in vivo u szczurów
• Działanie klastogenne (powodujące uszkodzenia chromosomów) w badaniach in vitro na dzielących się komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO)

Obserwacje te wskazują, że dazatynib może wykazywać potencjał genotoksyczny w specyficznych warunkach laboratoryjnych, ale wyniki testów in vivo nie potwierdzają istotnego ryzyka genotoksycznego.⁶

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

Badania wpływu dazatynibu na płodność i rozwój zarodkowo-płodowy wykazały:

• Brak wpływu na płodność samców i samic szczurów w standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego
• Obumieranie płodów u szczurów po zastosowaniu dawek zbliżonych do stosowanych u ludzi
• Obumieranie embrionów i zmniejszenie liczebności miotów u szczurów w badaniach rozwoju embrionalno-płodowego
• Zmiany kośćca płodu u szczurów i królików

Istotne jest, że powyższe zmiany obserwowano po dawkach, które nie wywierały toksycznego wpływu na organizm matki, co wskazuje na selektywną toksyczność dazatynibu w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy.⁷

Immunosupresja i fototoksyczność

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano wpływ dazatynibu na układ immunologiczny oraz potencjalne działanie fototoksyczne:

• Immunosupresja – u myszy dazatynib powodował zależne od dawki działanie immunosupresyjne, które można było skutecznie kontrolować poprzez redukcję dawki lub zmianę schematu dawkowania
• Fototoksyczność:
  • W badaniach in vitro na mysich fibroblastach wykazano działanie fototoksyczne oceniane na podstawie wychwytu neutralnego promieniowania czerwonego
  • W badaniach in vivo na bezwłosych samicach myszy, którym podano jednorazowo dawkę powodującą ekspozycję do 3 razy większą niż u ludzi, nie stwierdzono działania fototoksycznego

Powyższe dane wskazują, że ryzyko reakcji fototoksycznych podczas terapii dazatynibem w dawkach leczniczych jest prawdopodobnie niskie.⁸

Potencjał rakotwórczy

W dwuletnim badaniu oceniającym potencjał rakotwórczy, dazatynib podawano doustnie szczurom w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę. Ekspozycja w osoczu (AUC) po zastosowaniu największej dawki była zasadniczo równoważna ekspozycji u ludzi podczas stosowania dawki początkowej z zalecanego zakresu 100-140 mg na dobę. Obserwacje z badania rakotwórczości wykazały:

• Statystycznie istotny wzrost częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki
• Zwiększoną częstość występowania gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki

Znaczenie kliniczne tych wyników dla ludzi pozostaje niejasne i wymaga dalszej oceny.⁹

Podsumowanie danych przedklinicznych

Badania przedkliniczne dazatynibu wykazały szereg działań toksycznych, które w większości przypadków mają charakter odwracalny. Główne obszary toksyczności obejmują układ pokarmowy, krwiotwórczy i limfatyczny. Obserwowane w badaniach nieklinicznych działanie teratogenne, immunosupresyjne oraz potencjał rakotwórczy wskazują na konieczność szczególnej ostrożności podczas stosowania dazatynibu u ludzi, zwłaszcza u kobiet w ciąży i pacjentów z obniżoną odpornością. Profil bezpieczeństwa z badań przedklinicznych stanowi podstawę do monitorowania określonych parametrów podczas terapii klinicznej tym lekiem.¹⁰