Działania niepożądane leku Dasatinib Stada

Dazatynib, substancja czynna leku Dasatinib Stada, może wywoływać różnorodne działania niepożądane, których znajomość jest niezbędna dla prawidłowego prowadzenia terapii. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące profilu bezpieczeństwa, częstości występowania oraz charakterystyki działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu.¹

Podstawowe dane dotyczące bezpieczeństwa

Dane dotyczące bezpieczeństwa dazatynibu pochodzą z badań klinicznych obejmujących 2900 pacjentów, w tym 2388 dorosłych z opornością lub nietolerancją imatynibu z ALL Ph+ oraz 188 dzieci i młodzieży. Mediana czasu leczenia u dorosłych pacjentów z ALL Ph+ wynosiła 6,2 miesiąca (zakres 0 do 93,2 miesiąca), natomiast u dzieci i młodzieży mediana czasu leczenia wynosiła 26,3 miesiąca (zakres 0 do 99,6 miesiąca).²

U większości pacjentów leczonych dazatynibem występowały w pewnym okresie leczenia działania niepożądane. W badanej populacji 2712 pacjentów, u 520 (19%) wystąpiły działania prowadzące do przerwania leczenia.³

Najczęstsze działania niepożądane

Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą:

• Zaburzenia hematologiczne: mielosupresja (niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość)
• Zatrzymanie płynów: wysięk opłucnowy, obrzęki powierzchowne
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha
• Krwawienia: różnego stopnia, od wybroczyn po ciężkie krwotoki
• Inne: ból głowy, zmęczenie, gorączka⁴

Tabela działań niepożądanych leku Dasatinib Stada

Poniższa tabela zawiera zestawienie działań niepożądanych występujących podczas leczenia dazatynibem wraz z ich częstością występowania i nasileniem. Częstość zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); częstość nieznana (nie można ocenić na podstawie dostępnych danych po wprowadzeniu do obrotu).⁵

Tabela zawiera tylko wybrane klasyfikacje układów i narządów. Pełna tabela działań niepożądanych dostępna jest w Charakterystyce Produktu Leczniczego.⁶

Wybrane istotne działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Stosowanie dazatynibu wiąże się z występowaniem niedokrwistości, granulocytopenii oraz małopłytkowości. U pacjentów, u których wystąpiło zahamowanie czynności szpiku kostnego stopnia 3. lub 4., powrót wartości morfotycznych krwi do normy następował w większości przypadków po krótkim okresie wstrzymania podawania i/lub obniżenia dawki. W przypadku 5% pacjentów konieczne było trwałe zakończenie podawania.⁷

Krwawienia

U pacjentów przyjmujących dazatynib zgłoszono działania niepożądane związane z krwawieniem o różnym stopniu nasilenia – od wybroczyn i krwawienia z nosa aż po krwotoki z przewodu pokarmowego oraz krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym stopnia 3. lub 4.⁸

Zatrzymanie płynów

Różne działania niepożądane, takie jak wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc oraz wysięk w jamie osierdzia z obrzękiem powierzchownym lub bez takiego obrzęku, można określić łącznie jako „zatrzymanie płynów”. W badaniu po co najmniej 60 miesiącach obserwacji, działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów po leczeniu dazatynibem obejmowały:⁹

• Wysięk w jamie opłucnej (28%)
• Obrzęki powierzchowne (14%)
• Nadciśnienie płucne (5%)
• Obrzęk uogólniony (4%)
• Wysięk w jamie osierdzia (4%)

Zastoinową niewydolność serca/zaburzenia czynności serca i obrzęk płuc odnotowano u <2% pacjentów.¹⁰

Wysięk opłucnowy

Wysięk opłucnowy jest jednym z najczęstszych działań niepożądanych związanych z dazatynibem. Skumulowana częstość występowania wysięku w jamie opłucnej (dowolnego stopnia) u pacjentów leczonych dazatynibem wynosiła:¹¹

• 10% po 12 miesiącach
• 14% po 24 miesiącach
• 19% po 36 miesiącach
• 24% po 48 miesiącach
• 28% po 60 miesiącach

Nawrotowy wysięk opłucnowy wystąpił łącznie u 46 pacjentów leczonych dazatynibem. U siedemnastu pacjentów wystąpiły 2 osobne działania niepożądane, u 6 – 3 działania niepożądane, u 18 – od 4 do 8 działań niepożądanych, a u 5 >8 epizodów wysięku opłucnowego.¹²

Mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego stopnia 1. lub 2. wynosiła 114 tygodni (zakres: 4 do 299 tygodni). Wysięk opłucnowy związany z dazatynibem oceniono jako ciężki (stopnia 3. lub 4.) u mniej niż 10% pacjentów z wysiękiem opłucnowym.¹³

Mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego stopnia ≥3 wynosiła 175 tygodni (zakres: 114 do 274 tygodni). Mediana czasu trwania związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego (dowolnego stopnia) wynosiła 283 dni (około 40 tygodni).¹⁴

Wysięk opłucnowy był zazwyczaj odwracalny i ustępował po odstawieniu dazatynibu i zastosowaniu diuretyków lub innych odpowiednich metod leczenia wspomagającego. Wśród pacjentów leczonych dazatynibem, u których wystąpił związany z lekiem wysięk opłucnowy (n=73):¹⁵

• u 45 (62%) przerwano podawanie leku
• u 30 (41%) obniżono jego dawkę
• 34 (47%) pacjentów otrzymało diuretyki
• 23 (32%) otrzymało kortykosteroidy
• 20 (27%) otrzymało zarówno kortykosteroidy, jak i diuretyki
• u 9 (12%) pacjentów wykonano terapeutyczny drenaż jamy opłucnej

Sześć procent pacjentów leczonych dazatynibem przerwało leczenie z powodu związanego z lekiem wysięku opłucnowego. Wysięk opłucnowy nie miał niekorzystnego wpływu na zdolność pacjentów do uzyskania odpowiedzi. Wśród pacjentów leczonych dazatynibem z wysiękiem opłucnowym:¹⁶

• u 96% uzyskano odpowiedź cCCyR
• u 82% – MMR
• u 50% osiągnięto odpowiedź MR4.5 pomimo przerwania leczenia lub zmodyfikowania dawki

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca). W tych przypadkach TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad rocznym leczeniu. Pacjenci, u których zgłaszano występowanie TNP podczas leczenia dazatynibem, zwykle przyjmowali inne produkty lecznicze lub występowały u nich choroby współistniejące z podstawową chorobą nowotworową. U pacjentów z TNP obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia dazatynibem.¹⁷

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących dazatynib obserwowano wydłużenie odstępu QTc. We wszystkich punktach czasowych w 8. dniu od rozpoczęcia podawania leku, średnia zmiana odstępu QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 4-6 ms, przy górnej granicy 95% przedziału ufności <7 ms. U 15 (1%) z 2182 pacjentów z opornością na leczenie lub nietolerancją wcześniejszego leczenia imatynibem, którzy otrzymywali dazatynib w badaniach klinicznych zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane. U dwudziestu jeden pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie odstępu QTcF >500 ms.¹⁸

Kardiologiczne działania niepożądane

Pacjentów z czynnikami ryzyka lub z chorobą serca w wywiadzie należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca oraz należy ich w odpowiedni sposób oceniać i leczyć.¹⁹

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.²⁰

Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych

Badania hematologiczne

W badaniach klinicznych, u pacjentów otrzymujących dazatynib stwierdzono następujące nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3. lub 4.:

• Neutropenia
• Małopłytkowość
• Niedokrwistość²¹

U pacjentów, u których wystąpiło zahamowanie czynności szpiku kostnego stopnia 3. lub 4., powrót wartości morfotycznych krwi do normy następował w większości przypadków po krótkim okresie wstrzymania podawania i/lub obniżenia dawki. W przypadku 5% pacjentów konieczne było trwałe zakończenie podawania. Większość pacjentów kontynuowała leczenie bez nawrotu objawów supresji szpiku kostnego.²²

Parametry biochemiczne

W badaniach klinicznych obserwowano następujące nieprawidłowości biochemiczne stopnia 3. lub 4.:

• Hipofosfatemia: po co najmniej 60 miesiącach obserwacji łączny odsetek występowania hipofosfatemii stopnia 3. lub 4. wynosił 7%
• Podwyższone stężenie kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. wynosiło 1%
• Wzrost aktywności transaminaz stopnia 3. lub 4. pozostał na poziomie 1%²³

Nie zaprzestano leczenia dazatynibem z powodu zaburzeń tych biochemicznych parametrów laboratoryjnych.²⁴

Hipokalcemia

U około 5% pacjentów leczonych dazatynibem, u których wyjściowe stężenie wapnia w surowicy krwi było prawidłowe, w którymś momencie leczenia występowała przemijająca hipokalcemia stopnia 3. lub 4. W przeważającej większości przypadków nie obserwowano związku pomiędzy obniżeniem stężenia wapnia a objawami klinicznymi. U pacjentów z hipokalcemią stopnia 3. lub 4. uzyskiwano zazwyczaj prawidłowe stężenie wapnia po doustnej suplementacji wapniem.²⁵

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Chociaż profil bezpieczeństwa dazatynibu u osób w podeszłym wieku i w populacji młodszych pacjentów był podobny, u pacjentów w wieku 65 lat i starszych bardziej prawdopodobne było wystąpienie zarówno częściej obserwowanych działań niepożądanych, takich jak:

• zmęczenie
• wysięk opłucnowy
• duszność
• kaszel
• krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego
• zaburzenia apetytu

jak i rzadziej obserwowanych działań niepożądanych, takich jak:

• wzdęcia
• zawroty głowy
• wysięk osierdziowy
• zastoinowa niewydolność serca
• spadek masy ciała

Dlatego pacjentów tych należy dokładnie monitorować.²⁶

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa dazatynibu stosowanego w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z ALL Ph+ był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa dazatynibu u dorosłych oraz oczekiwanymi działaniami związanymi z chemioterapią, z wyjątkiem niższego odsetka przypadków wysięku opłucnowego u dzieci i młodzieży w porównaniu do dorosłych.²⁷

W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z ALL częstość występowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych była zgodna ze znanym profilem parametrów laboratoryjnych u dorosłych pacjentów z ostrą białaczką stosujących chemioterapię zasadniczą.²⁸

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:²⁹

• Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
• Tel: + 48 22 49 21 301
• Fax: + 48 22 49 21 309
• Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.³⁰