Dawkowanie i sposób podawania dazatynibu

Terapia dazatynibem (Dasatinib Stada) powinna być inicjowana wyłącznie przez lekarza z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki. Prawidłowe dawkowanie oraz sposób podawania leku mają kluczowe znaczenie dla skuteczności terapii i minimalizacji działań niepożądanych.¹

Dawkowanie u pacjentów dorosłych

W przypadku ostrej białaczki limfoblastycznej z chromosomem Filadelfia (ALL Ph+) u dorosłych pacjentów, zalecana dawka początkowa dazatynibu wynosi 140 mg raz na dobę. Dawkę można podawać o stałej porze dnia, rano lub wieczorem, niezależnie od posiłków.²

Dawkowanie u dzieci i młodzieży

Dawkowanie dazatynibu u dzieci i młodzieży z ALL Ph+ jest ustalane w zależności od masy ciała pacjenta. Lek podaje się doustnie raz na dobę w postaci tabletek powlekanych lub proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Konieczne jest regularne dostosowywanie dawki – zaleca się jej przeliczanie co 3 miesiące z uwzględnieniem zmian masy ciała pacjenta, lub częściej jeśli jest to konieczne.³

Istotne jest, że u pacjentów pediatrycznych ważących mniej niż 10 kg nie zaleca się stosowania tabletek – w tej grupie pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Warto zaznaczyć, że różne postacie farmaceutyczne dazatynibu (tabletki i proszek do sporządzania zawiesiny doustnej) nie są biorównoważne.⁴

Czas trwania leczenia

W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów z ALL Ph+ leczenie dazatynibem kontynuowano do momentu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia. Nie zbadano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu odpowiedzi cytogenetycznej lub molekularnej na odległe wyniki terapii.⁵

W przypadku dzieci i młodzieży z ALL Ph+, dazatynib stosowano w sposób ciągły jako uzupełnienie kolejnych bloków chemioterapii podstawowej, maksymalnie przez okres dwóch lat. U pacjentów, którzy następnie otrzymują przeszczep komórek macierzystych, lek może być podawany przez dodatkowy rok po transplantacji.⁶

Modyfikacja dawkowania

Dasatinib Stada jest dostępny w postaci tabletek powlekanych o różnych mocach (20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg i 140 mg) oraz w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej, co umożliwia elastyczne dawkowanie i dostosowanie dawki odpowiednio do odpowiedzi na leczenie i tolerancji terapii przez pacjenta.⁷

Zwiększanie dawki

U dorosłych pacjentów z ALL Ph+, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej, dozwolone jest zwiększenie dawki do 180 mg raz na dobę.⁸

Ważne: nie zaleca się zwiększania dawki u dzieci i młodzieży z ALL Ph+, ponieważ w tej grupie pacjentów dazatynib stosowany jest w skojarzeniu z chemioterapią.⁹

Modyfikacja dawkowania ze względu na działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

W przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego stosuje się różne strategie terapeutyczne: przerwy w dawkowaniu, zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia. W zależności od wskazań można zastosować przetoczenie preparatów płytek krwi i koncentratu krwinek czerwonych. W sytuacji, gdy zahamowanie czynności szpiku kostnego się przedłuża, można rozważyć zastosowanie hematopoetycznego czynnika wzrostu.¹⁰

W przypadku dzieci i młodzieży z ALL Ph+ obowiązują szczególne zasady modyfikacji dawkowania:¹¹

• Nie zaleca się modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 1 do 4
• Jeśli kolejny blok leczenia opóźni się o ponad 14 dni z powodu neutropenii i/lub małopłytkowości, leczenie dazatynibem należy przerwać i wznowić w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia
• Jeśli neutropenia i/lub małopłytkowość będą się utrzymywać i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym¹²

Postępowanie w zależności od komórkowości szpiku kostnego:

• Komórkowość szpiku <10%: leczenie dazatynibem należy przerwać do czasu, gdy ANC >500/μl (0,5 x 10⁹/l), po czym można wznowić leczenie pełną dawką
• Komórkowość szpiku >10%: można rozważyć wznowienie leczenia dazatynibem¹³

Niehematologiczne działania niepożądane

Postępowanie w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych różni się w zależności od ich nasilenia:¹⁴

• Umiarkowane działania niepożądane (stopnia 2):
  • Należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do stanu wyjściowego
  • Jeśli działanie wystąpiło pierwszy raz – wznowić leczenie tą samą dawką
  • Jeśli działanie pojawia się ponownie – należy obniżyć dawkę
• Ciężkie działania niepożądane (stopnia 3 lub 4):
  • Należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego
  • Następnie można wznowić leczenie z zastosowaniem obniżonej dawki, zależnie od początkowej ciężkości działania niepożądanego¹⁵

U pacjentów z ALL Ph+ otrzymujących dawkę 140 mg raz na dobę zaleca się obniżenie dawki do 100 mg raz na dobę, z kolejnym obniżeniem ze 100 mg do 50 mg raz na dobę, jeśli będzie to konieczne.¹⁶

U dzieci i młodzieży z ALL Ph+, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki jak w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych.¹⁷

Wysięk w opłucnej

W przypadku rozpoznania wysięku w jamie opłucnej należy zastosować następujące postępowanie:¹⁸

1. Przerwać leczenie dazatynibem do czasu ustąpienia objawów lub powrotu pacjenta do stanu wyjściowego
2. Jeśli nie nastąpi poprawa w okresie około tygodnia, rozważyć podanie:
   • leków moczopędnych
   • glikokortykosteroidów
   • lub obu tych grup leków równocześnie

Wznowienie leczenia po wyleczeniu wysięku należy przeprowadzić według następujących zasad:¹⁹

• Po wyleczeniu pierwszego epizodu – rozważyć wznowienie podawania dazatynibu w tej samej dawce
• Po wyleczeniu kolejnego epizodu – wznowić podawanie dazatynibu w dawce o jeden poziom niższej
• W przypadku wyleczenia ciężkiego epizodu (stopnia 3 lub 4) – wznowić leczenie w dawce obniżonej w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego

Modyfikacja dawkowania w szczególnych sytuacjach

Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 i soku grejpfrutowego z dazatynibem. Jeśli to możliwe, należy wybrać do jednoczesnego stosowania inny lek, który nie hamuje enzymów CYP3A4 lub hamuje je jedynie minimalnie.²⁰

Jeżeli konieczne jest jednoczesne podawanie dazatynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki do:²¹

• 40 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących dazatynib w dawce 140 mg na dobę
• 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących dazatynib w dawce 100 mg na dobę
• 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących dazatynib w dawce 70 mg na dobę

W przypadku pacjentów przyjmujących dazatynib w dawce 60 mg lub 40 mg na dobę, należy rozważyć przerwanie podawania leku do czasu odstawienia inhibitora CYP3A4, lub zamianę na mniejszą dawkę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.²²

Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można wznowić stosowanie dazatynibu w dawce stosowanej przed wprowadzeniem inhibitora.²³

Dawkowanie w szczególnych populacjach

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku. Nie ma konieczności zmiany dawkowania w tej grupie pacjentów.²⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednakże należy zachować ostrożność podczas stosowania dazatynibu w tej grupie pacjentów.²⁵

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem dazatynibu u pacjentów z niewydolnością nerek. Ponieważ klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi < 4%, u pacjentów z niewydolnością nerek nie należy spodziewać się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego.²⁶

Sposób podawania

Dasatinib Stada należy podawać doustnie. Tabletki powlekane należy połykać w całości – nie wolno ich rozkruszać, dzielić ani żuć, aby zachować zgodność dawkowania i zminimalizować ryzyko narażenia skóry na kontakt z lekiem.²⁷

Tabletki powlekane nie powinny być rozdrabniane, ponieważ ekspozycja u pacjentów przyjmujących tabletkę w postaci rozdrobnionej jest mniejsza niż u tych, którzy połykają ją w całości. Dla dzieci i młodzieży z ALL Ph+ mających problem z przełykaniem tabletek dostępny jest również Dasatinib Stada w formie proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.²⁸

Lek może być podawany niezależnie od posiłków, ale zawsze o tej samej porze dnia (rano lub wieczorem). Produktu leczniczego Dasatinib Stada nie należy stosować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym ze względu na interakcje farmakologiczne.²⁹