Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dazatynib, jako substancja aktywna leku Dasatinib Stada, podlega licznym interakcjom z innymi lekami oraz substancjami, które mogą istotnie wpływać na jego stężenie w organizmie pacjenta oraz efektywność terapii. Poznanie tych interakcji ma kluczowe znaczenie dla optymalizacji leczenia oraz zminimalizowania ryzyka działań niepożądanych.¹

Substancje czynne zwiększające stężenie dazatynibu w osoczu

Inhibitory CYP3A4 mogą znacząco podwyższać stężenie dazatynibu w organizmie pacjenta. Badania in vitro jednoznacznie wskazują, że dazatynib metabolizowany jest głównie przez cytochrom CYP3A4. Jednoczesne podawanie dazatynibu z silnymi inhibitorami tego enzymu może prowadzić do zwiększonej ekspozycji organizmu na lek, co potencjalnie zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.²

Do silnych inhibitorów CYP3A4, których należy unikać podczas leczenia dazatynibem, zaliczamy:

• Leki przeciwgrzybicze – ketokonazol, itrakonazol
• Antybiotyki makrolidowe – erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna
• Leki antyretrowirusowe – rytonawir
• Produkty spożywcze – sok grejpfrutowy

Ze względu na potencjalne ryzyko istotnego zwiększenia stężenia dazatynibu, nie zaleca się ogólnoustrojowego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 pacjentom przyjmującym Dasatinib Stada.³

Warto również zaznaczyć, że dazatynib w stężeniach istotnych klinicznie wiąże się z białkami osocza w około 96%. Mimo braku specyficznych badań oceniających interakcje dazatynibu z innymi produktami leczniczymi wiążącymi się z białkami, należy zachować ostrożność ze względu na potencjalne ryzyko wypierania substancji z połączeń białkowych.⁴

Substancje czynne zmniejszające stężenie dazatynibu w osoczu

Induktory CYP3A4 mogą istotnie obniżać stężenie dazatynibu w organizmie pacjenta, co może skutkować zmniejszeniem skuteczności terapii. Badania wykazały, że podanie dazatynibu po 8-dniowym cyklu przyjmowania ryfampicyny (600 mg wieczorem) – silnego induktora CYP3A4, spowodowało zmniejszenie wartości AUC (pola pod krzywą stężenia w czasie) dazatynibu aż o 82%.⁵

Do induktorów CYP3A4, których należy unikać podczas leczenia dazatynibem, zaliczamy:

• Leki przeciwbakteryjne – ryfampicyna
• Leki przeciwpadaczkowe – fenytoina, karbamazepina, fenobarbital
• Glikokortykosteroidy – deksametazon (silny induktor)
• Preparaty ziołowe – preparaty zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum)

W przypadku pacjentów, u których konieczne jest stosowanie ryfampicyny lub innych silnych induktorów CYP3A4, zaleca się rozważenie alternatywnych produktów leczniczych o słabszym działaniu indukującym enzymy.⁶

Warto zaznaczyć, że dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie deksametazonu w niskich dawkach (słaby induktor CYP3A4) z dazatynibem. Przewiduje się, że w takim przypadku AUC dla dazatynibu zmniejszy się o około 25%, co prawdopodobnie nie będzie miało istotnego znaczenia klinicznego.⁷

Interakcje z lekami wpływającymi na pH soku żołądkowego

Rozpuszczalność dazatynibu jest silnie zależna od pH środowiska, dlatego leki wpływające na kwasowość soku żołądkowego mogą istotnie modyfikować jego biodostępność.⁸

Antagoniści receptora histaminowego H2 i inhibitory pompy protonowej

Przewlekłe hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego przez antagonistów receptorów H2 lub inhibitory pompy protonowej (IPP) może znacząco obniżać ekspozycję na dazatynib. Badania kliniczne dostarczyły następujących danych:

• Podanie famotydyny (antagonista receptora H2) 10 godzin przed podaniem pojedynczej dawki dazatynibu obniżyło ekspozycję na dazatynib o 61%.⁹
• Podanie omeprazolu (IPP) w dawce 40 mg przez 4 dni przed podaniem pojedynczej dawki 100 mg dazatynibu spowodowało obniżenie wartości AUC dla dazatynibu o 43% i wartości Cmax dazatynibu o 42%.¹⁰

Z uwagi na powyższe dane, u pacjentów leczonych dazatynibem, zamiast stosowania antagonistów receptora H2 lub inhibitorów pompy protonowej, zaleca się rozważenie podawania leków zobojętniających sok żołądkowy, przy zachowaniu odpowiedniego odstępu czasowego.¹¹

Leki zobojętniające sok żołądkowy

Jednoczesne podanie leków zobojętniających sok żołądkowy (np. wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu) z dazatynibem również wpływa na jego biodostępność, jednak efekt ten jest zależny od czasu podania:

• Jednoczesne podanie leków zobojętniających z dazatynibem obniżało wartość AUC dla pojedynczej dawki dazatynibu o 55%, a wartość Cmax o 58%.¹²
• Przy zachowaniu 2-godzinnego odstępu między podaniem leków zobojętniających a dawką dazatynibu nie obserwowano istotnych zmian w stężeniu lub ekspozycji na dazatynib.¹³

W związku z powyższym, leki zobojętniające sok żołądkowy można podawać do 2 godzin przed lub w 2 godziny po podaniu dazatynibu, aby uniknąć niekorzystnego wpływu na jego biodostępność.¹⁴

Wpływ dazatynibu na stężenie innych leków

Dazatynib może wpływać na farmakokinetykę innych leków, szczególnie tych metabolizowanych przez cytochrom CYP3A4. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na te leki.¹⁵

Badania kliniczne wykazały, że podanie dazatynibu w dawce 100 mg zwiększało ekspozycję na symwastatynę (znanym substrat CYP3A4) poprzez zwiększenie AUC o 20% oraz Cmax o 37%. Nie można wykluczyć, że efekt ten może być silniejszy przy wielokrotnym podawaniu dazatynibu.¹⁶

Z tego powodu należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dazatynibu z substratami CYP3A4 o wąskim wskaźniku terapeutycznym, takimi jak:

• Leki przeciwhistaminowe – astemizol, terfenadyna
• Leki prokinetyczne – cyzapryd
• Leki przeciwpsychotyczne – pimozyd
• Leki antyarytmiczne – chinidyna, beprydyl
• Alkaloidy sporyszu – ergotamina, dihydroergotamina

Dane z badań in vitro wskazują również na możliwe ryzyko interakcji dazatynibu z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony.¹⁷

Interakcje dazatynibu z alkoholem

Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących interakcji dazatynibu z alkoholem. Jednakże, biorąc pod uwagę mechanizm działania i metabolizm dazatynibu, istnieje kilka kwestii, które należy uwzględnić:

• Dazatynib jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP3A4, a alkohol może wpływać na aktywność enzymów cytochromu P450, co potencjalnie może modyfikować metabolizm leku.
• Spożywanie alkoholu może nasilać niektóre działania niepożądane dazatynibu, takie jak nudności, zmęczenie czy bóle głowy.
• Alkohol może działać hepatotoksycznie, co w połączeniu z potencjalną hepatotoksycznością dazatynibu może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby.
• Zarówno alkohol, jak i dazatynib mogą wpływać na funkcje układu krwiotwórczego, co może teoretycznie prowadzić do nasilenia mielosupresji.

Ze względu na brak konkretnych danych, zaleca się ostrożność w spożywaniu alkoholu podczas terapii dazatynibem. Najlepiej ograniczyć spożycie alkoholu do minimum lub całkowicie go unikać, aby zminimalizować potencjalne ryzyko interakcji oraz nasilenia działań niepożądanych.

Tabela interakcji lekowych z dazatynibem

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Należy zaznaczyć, że badania dotyczące interakcji dazatynibu z innymi lekami przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Brak jest szczegółowych danych dotyczących interakcji lekowych w populacji pediatrycznej.¹⁸