Właściwości farmakodynamiczne dazatynibu

Dazatynib należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, a dokładniej inhibitorów kinazy proteinowej (kod ATC: L01EA02). Substancja ta charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania i udowodnioną skutecznością kliniczną w leczeniu nowotworów hematologicznych, szczególnie białaczki limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (ALL Ph+).¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Dazatynib wykazuje złożony mechanizm działania przeciwnowotworowego poprzez hamowanie aktywności wielu kinaz. Przede wszystkim hamuje aktywność kinazy BCR-ABL oraz rodziny kinaz SRC, a jednocześnie wpływa na inne wybrane kinazy onkogenne, takie jak c-KIT, kinazy receptora efryny (EPH) oraz receptora PDGFβ. Jest wyjątkowo silnym, subnanomolarnym inhibitorem kinazy BCR-ABL, działającym w zakresie stężeń 0,6-0,8 nM. Istotną cechą dazatynibu jest zdolność do łączenia się zarówno z nieaktywną, jak i aktywną postacią enzymu BCR-ABL.²

Badania in vitro potwierdziły aktywność dazatynibu w liniach komórek białaczkowych, reprezentujących zarówno białaczki wrażliwe, jak i oporne na imatynib. Szczególnie istotne jest, że dazatynib może przełamywać oporność na imatynib, która wynika z różnych mechanizmów, takich jak:

• zwiększona ekspresja BCR-ABL
• mutacje domeny kinazy BCR-ABL
• aktywacja alternatywnych dróg sygnalizacyjnych angażujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK)
• nadekspresja genu determinującego oporność wielolekową

Dodatkowo, dazatynib hamuje kinazy rodziny SRC w stężeniach subnanomolarnych, co rozszerza jego spektrum działania.³

Skuteczność kliniczna u pacjentów dorosłych

Skuteczność kliniczna dazatynibu została potwierdzona w szeregu badań klinicznych, obejmujących łącznie 2712 pacjentów, wśród których 23% stanowili pacjenci w wieku ≥65 lat, a 5% pacjenci w wieku ≥75 lat. Ocena skuteczności opierała się głównie na analizie odpowiedzi hematologicznych i cytogenetycznych, a trwałość odpowiedzi i wskaźniki przeżycia dostarczyły dodatkowych dowodów potwierdzających skuteczność terapeutyczną leku.⁴

Już w badaniach I fazy obserwowano odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną u pacjentów z ALL Ph+, przy czym odpowiedź ta utrzymywała się przez okres obserwacji wynoszący do 27 miesięcy.⁵

Badania fazy II u pacjentów z ALL Ph+

W wieloośrodkowym, otwartym badaniu z jednym ramieniem oceniano skuteczność dazatynibu u pacjentów z ALL Ph+ wykazujących oporność na wcześniejsze leczenie imatynibem lub nietolerancję tego leku. W badaniu uczestniczyło 46 pacjentów z ALL Ph+ (44 z opornością i 2 z nietolerancją imatynibu), którzy otrzymywali dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę. Mediana czasu od momentu rozpoznania do rozpoczęcia leczenia dazatynibem wyniosła 18 miesięcy, a mediana czasu leczenia – 3 miesiące, przy czym 7% pacjentów było leczonych przez okres dłuższy niż 24 miesiące. ^{24 miesięcy.”>6}

Współczynnik większej odpowiedzi molekularnej po 24 miesiącach wynosił 52% (oceniony u wszystkich leczonych pacjentów z CCyR). Warto podkreślić, że dużą odpowiedź hematologiczną (MaHR) osiągano szybko – w ciągu 55 dni od pierwszej dawki dazatynibu u pacjentów z ALL Ph+.⁷

MaHR – duża odpowiedź hematologiczna; CI – przedział ufności; CHR – całkowita odpowiedź hematologiczna; NEL – brak objawów białaczki; MCyR – większa odpowiedź cytogenetyczna; CCyR – całkowita odpowiedź cytogenetyczna

Powyższe dane zebrano w badaniach, w których dawka początkowa produktu leczniczego wynosiła 70 mg dwa razy na dobę.⁸

Należy zaznaczyć, że wyniki u pacjentów z przeszczepem szpiku po leczeniu dazatynibem nie zostały w pełni ocenione.⁹

Badania fazy III – optymalizacja dawkowania

Przeprowadzono randomizowane, otwarte badania mające na celu ocenę skuteczności dazatynibu podawanego raz na dobę w porównaniu do schematu podawania dwa razy na dobę. Badania te dostarczyły wyników z co najmniej 2-letniej i 7-letniej obserwacji od rozpoczęcia leczenia dazatynibem.¹⁰

W badaniu u pacjentów z ALL Ph+ głównym punktem końcowym była duża odpowiedź hematologiczna (MaHR). Łącznie 611 pacjentów zostało zrandomizowanych do grupy otrzymującej dazatynib w dawce 140 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej ten lek w dawce 70 mg dwa razy na dobę. Mediana czasu leczenia wynosiła około 6 miesięcy (zakres 0,03-31 miesięcy).¹¹

Wyniki badania wykazały, że skuteczność podawania dazatynibu raz na dobę była porównywalna (non-inferiority) do skuteczności leku podawanego dwa razy na dobę (różnica w MaHR wyniosła 0,8% z 95% przedziałem ufności [-7,1% – 8,7%]). Co istotne, przy zastosowaniu schematu dawkowania 140 mg raz na dobę wykazano zwiększone bezpieczeństwo i lepszą tolerancję leczenia.¹²

MaHR – duża odpowiedź hematologiczna; CI – przedział ufności; CHR – całkowita odpowiedź hematologiczna; NEL – brak objawów białaczki; MCyR – większa odpowiedź cytogenetyczna; CCyR – całkowita odpowiedź cytogenetyczna

U pacjentów z ALL Ph+ leczonych schematem 140 mg raz na dobę mediana MaHR wynosiła 5 miesięcy, mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) wynosiła 4 miesiące, a mediana przeżycia całkowitego – 7 miesięcy.¹³

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Badania kliniczne u młodych pacjentów z ALL Ph+

Skuteczność dazatynibu w skojarzeniu z chemioterapią oceniano w badaniu głównym z udziałem dzieci powyżej jednego roku życia i młodzieży z nowo rozpoznaną ALL Ph+.¹⁴

W wieloośrodkowym badaniu II fazy z historyczną grupą kontrolną oceniano dazatynib podawany w uzupełnieniu do chemioterapii standardowej u 106 dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ALL Ph+, z czego u 104 pacjentów potwierdzono ALL Ph+. Pacjentom podawano dazatynib w dawce dobowej 60 mg/m² w sposób ciągły przez maksymalnie 24 miesiące, w skojarzeniu z chemioterapią. W badaniu 82 pacjentów otrzymywało wyłącznie dazatynib w postaci tabletek, a 24 pacjentów przynajmniej raz przyjęło dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej, z czego 8 pacjentów stosowało wyłącznie tę postać leku.¹⁵

Schemat chemioterapii podstawowej był taki sam jak w badaniu AIEOP-BFM ALL 2000 (protokół standardowej chemioterapii wielolekowej). Głównym punktem końcowym do oceny skuteczności był odsetek 3-letnich przeżyć wolnych od zdarzeń (EFS), który wynosił 65,5% (55,5; 73,7).¹⁶

Ocena minimalnej choroby resztkowej

Istotnym parametrem skuteczności terapii jest także ocena minimalnej choroby resztkowej (MRD). W badaniu odsetek ujemnych wyników badania w kierunku MRD oceniany na podstawie rearanżacji genów Ig/TCR wyniósł 71,7% do końca fazy konsolidacji u wszystkich leczonych pacjentów. Gdy odsetek ten określono u 85 pacjentów z możliwymi do oceny wynikami badania Ig/TCR, jego szacunkowa wartość wyniosła 89,4%.¹⁷

Odsetek ujemnych wyników badania w kierunku minimalnej choroby resztkowej mierzony metodą cytometrii przepływowej wyniósł odpowiednio 66,0% na koniec indukcji i 84,0% na koniec konsolidacji.¹⁸