Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu

Dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych dazatynibu pochodzą z badań obejmujących łącznie 229 zdrowych dorosłych ochotników oraz 84 pacjentów. Analiza tych danych pozwoliła na szczegółowe określenie parametrów farmakokinetycznych, które są kluczowe dla odpowiedniego stosowania leku i zrozumienia jego działania w organizmie.¹

Wchłanianie dazatynibu

Po podaniu doustnym dazatynib charakteryzuje się szybkim wchłanianiem u pacjentów. Stężenie maksymalne (Cmax) osiągane jest w ciągu stosunkowo krótkiego czasu, wynoszącego od 0,5 do 3 godzin po przyjęciu leku. Analiza zależności dawka-ekspozycja wykazała, że wzrost średniej ekspozycji (AUCt) jest w przybliżeniu proporcjonalny do wzrostu dawki w zakresie od 25 mg do 120 mg przy dawkowaniu dwa razy na dobę. Jest to istotna informacja z klinicznego punktu widzenia, wskazująca na przewidywalną farmakokinetykę przy zwiększaniu dawki.²

Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu u pacjentów wynosił około 5-6 godzin, co determinuje odpowiedni schemat dawkowania.³

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Przeprowadzone badania wykazały istotny wpływ pokarmu na wchłanianie dazatynibu. U zdrowych ochotników po podaniu jednorazowej dawki 100 mg dazatynibu w 30 minut po posiłku bogatotłuszczowym odnotowano 14% wzrost średniej wartości AUC. Z kolei ubogotłuszczowy posiłek spożyty 30 minut przed podaniem dazatynibu powodował jeszcze większy, bo aż 21% wzrost średniej wartości AUC. Mimo tych zmian w parametrach farmakokinetycznych, obserwowany wpływ pożywienia nie powoduje zmian ekspozycji w sposób klinicznie istotny. Oznacza to, że modyfikacja dawkowania ze względu na posiłki nie jest konieczna.⁴

Dystrybucja w organizmie

Dazatynib charakteryzuje się dużą pozorną objętością dystrybucji u pacjentów, wynoszącą średnio 2505 l, przy współczynniku zmienności CV% 93%. Ta wysoka wartość objętości dystrybucji jednoznacznie wskazuje, że lek jest szeroko rozprowadzany w przestrzeni pozanaczyniowej. Badania in vitro dostarczyły dodatkowych informacji na temat wiązania z białkami osocza – dazatynib w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z białkami osocza w przybliżeniu w 96%. Tak wysokie wiązanie z białkami może mieć istotne znaczenie przy potencjalnych interakcjach z innymi lekami o wysokim powinowactwie do białek osocza.⁵

Metabolizm dazatynibu

Dazatynib podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie człowieka. W procesy te zaangażowanych jest wiele enzymów. Badania z użyciem dazatynibu znakowanego węglem ¹⁴C wykazały, że po podaniu zdrowym ochotnikom dawki 100 mg, dazatynib w postaci niezmienionej stanowił jedynie 29% radioaktywności krążącej w osoczu. Analizy stężeń metabolitów w osoczu oraz ich aktywności prowadzone metodami in vitro sugerują, że metabolity prawdopodobnie nie odgrywają istotnej roli w obserwowanych właściwościach farmakologicznych dazatynibu.⁶

Warto podkreślić, że głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm dazatynibu jest CYP3A4. Ta informacja ma szczególne znaczenie kliniczne ze względu na potencjalne interakcje z innymi lekami, które mogą indukować lub hamować ten enzym.⁷

Eliminacja leku

Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu wynosi od 3 do 5 godzin. Średni pozorny klirens po podaniu doustnym jest wysoki i wynosi 363,8 l/godz. (CV% 81,3%), co może wskazywać na istotny efekt pierwszego przejścia.⁸

Dazatynib jest wydalany głównie z kałem, przede wszystkim w postaci metabolitów. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki dazatynibu znakowanego węglem ¹⁴C, w ciągu 10 dni zostało wydalone około 89% dawki. Analiza dróg wydalania wykazała, że 4% radioaktywności stwierdzano w moczu, natomiast 85% w kale. Szczegółowa analiza składu wydalanych produktów wykazała, że dazatynib w postaci niezmienionej stanowił zaledwie 0,1% całości wydalanej z moczem i 19% całości wydalanej z kałem. Pozostałą część stanowiły metabolity.⁹

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Przeprowadzono szczegółową ocenę wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dazatynibu po podaniu jednorazowym. Badanie objęło 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, które otrzymały dawkę 50 mg oraz 5 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, którym podano dawkę 20 mg. Grupę kontrolną stanowiły odpowiednio dobrane zdrowe osoby, którym podano dawkę 70 mg dazatynibu.¹⁰

Wyniki wskazują na istotny wpływ zaburzeń czynności wątroby na parametry farmakokinetyczne dazatynibu:

• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby średnie wartości Cmax i AUC dla dazatynibu, skorygowane do dawki 70 mg, były odpowiednio o 47% i 8% niższe.
• U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby średnie wartości Cmax i AUC dla dazatynibu, skorygowane do dawki 70 mg, były odpowiednio o 43% i 28% niższe.

Obserwacje te mają istotne znaczenie kliniczne i powinny być brane pod uwagę przy dawkowaniu leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Analiza dróg eliminacji dazatynibu wykazała, że lek i jego metabolity są w znikomym stopniu wydalane przez nerki. Fakt ten sugeruje, że zaburzenia czynności nerek mogą mieć minimalny wpływ na farmakokinetykę dazatynibu.¹²

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę dazatynibu oceniano łącznie u 104 dzieci i młodzieży z białaczką lub guzami litymi. Spośród tej grupy 72 pacjentów otrzymywało produkt w postaci tabletek, a 32 w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.¹³

Szczegółowe badania farmakokinetyki dazatynibu w postaci tabletek przeprowadzono u 72 dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką lub z guzami litymi. Dawkowanie w tych badaniach obejmowało zakres od 60 do 120 mg/m² raz na dobę oraz od 50 do 110 mg/m² dwa razy na dobę. Połączona analiza danych z dwóch badań dostarczyła następujących informacji:¹⁴

• Dazatynib był szybko wchłaniany, ze średnim czasem osiągnięcia stężenia maksymalnego (Tmax) w zakresie od 0,5 do 6 godzin.
• Średni czas półtrwania wynosił od 2 do 5 godzin dla wszystkich poziomów dawkowania i wszystkich grup wiekowych.
• Farmakokinetyka dazatynibu wykazała proporcjonalność do dawki, z zależnym od dawki zwiększeniem ekspozycji u dzieci i młodzieży.
• Nie zaobserwowano istotnych różnic dotyczących farmakokinetyki dazatynibu pomiędzy dziećmi a młodzieżą.
• Średnia geometryczna wartości Cmax, AUC (0-T) i AUC (INF) znormalizowanych względem dawki dazatynibu okazała się podobna u dzieci i młodzieży przy zastosowaniu różnych poziomów dawkowania.

¹⁵

Na podstawie symulacji opartej na modelu farmakokinetyki populacyjnej przewidziano, że zalecane dawkowanie zależne od przedziałów masy ciała, opisane dla tabletek, powinno zapewnić podobną ekspozycję, jak dawka tabletek wynosząca 60 mg/m². Jest to istotna informacja praktyczna dla klinicystów, szczególnie w przypadku planowania zmiany postaci leku z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie.¹⁶

* Po uwzględnieniu korekcji do dawki 70 mg