Specjalne ostrzeżenia
Dasatinib Stada

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Dasatinib Stada

Stosowanie dazatynibu wymaga szczególnej uwagi ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych oraz interakcji z innymi lekami. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat zagrożeń oraz zaleceń dotyczących monitorowania pacjentów podczas terapii tym produktem leczniczym.¹

Interakcje farmakologiczne

Dazatynib jest zarówno substratem, jak i inhibitorem izoenzymu CYP3A4, co stwarza ryzyko wystąpienia licznych interakcji z innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi za pośrednictwem tego szlaku lub wpływającymi na jego aktywność.²

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie dazatynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna, sok grejpfrutowy) może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na dazatynib. Z tego powodu nie zaleca się ich równoczesnego stosowania u pacjentów przyjmujących Dasatinib Stada.³

Induktory CYP3A4

Stosowanie produktów leczniczych indukujących CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital czy preparaty zawierające ziele dziurawca) może znacząco obniżyć ekspozycję na dazatynib, zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Zaleca się stosowanie alternatywnych leków o słabszym działaniu indukującym CYP3A4 u pacjentów otrzymujących Dasatinib Stada.⁴

Substraty CYP3A4

Należy zachować szczególną ostrożność podając dazatynib równocześnie z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, takimi jak astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl czy alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina), ponieważ może to prowadzić do zwiększonej ekspozycji na te leki.⁵

Leki wpływające na pH żołądka

Jednoczesne stosowanie dazatynibu z lekami zmniejszającymi kwasowość soku żołądkowego, takimi jak antagoniści receptora H2 (np. famotydyna), inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol) oraz leki zawierające wodorotlenek glinu/magnezu może zmniejszać ekspozycję na dazatynib. Z tego powodu:⁶

• Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora H2 oraz inhibitorów pompy protonowej
• Leki zawierające wodorotlenek glinu/magnezu powinny być podawane do 2 godzin przed lub w 2 godziny po podaniu dazatynibu⁷

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim można stosować zalecaną dawkę początkową, jednak zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas podawania dazatynibu tej grupie pacjentów. Rekomendacja ta opiera się na wynikach badań farmakokinetycznych po jednorazowym podaniu leku, jednakże należy mieć na uwadze ograniczenia tych badań klinicznych.⁸

Istotne działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Stosowanie dazatynibu wiąże się z występowaniem niedokrwistości, granulocytopenii oraz małopłytkowości. Zalecenia dotyczące monitorowania morfologii krwi obejmują:⁹

• U dorosłych pacjentów z ALL Ph+ leczonych dazatynibem w monoterapii – badanie morfologii krwi z rozmazem (CBCs) należy przeprowadzać co tydzień przez pierwsze 2 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi¹⁰
• U dzieci i młodzieży z ALL Ph+ leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią – badanie CBC należy wykonywać przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi
• W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii u dzieci i młodzieży – badanie CBC należy wykonywać co 2 dni aż do ustąpienia objawów¹¹

Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest najczęściej odwracalne i zazwyczaj ustępuje po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki.¹²

Krwawienia

Większość działań niepożądanych dotyczących krwawienia obserwowanych u pacjentów była zazwyczaj związana z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. Badania in vitro i in vivo wykazały, że dazatynib wpływa w sposób odwracalny na aktywację płytek krwi. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, którzy muszą przyjmować produkty lecznicze hamujące czynność płytek krwi lub leki przeciwzakrzepowe.¹³

Retencja płynów

Dazatynib może powodować zatrzymanie płynów w organizmie, co wymaga monitorowania pacjentów pod kątem:¹⁴

• Objawów wysięku w jamie opłucnej (duszność, suchy kaszel) – w takich przypadkach należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej
• W przypadku wysięku w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. może być konieczny drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu¹⁵

Działania niepożądane związane z retencją płynów są zazwyczaj leczone objawowo, przy użyciu leków moczopędnych i krótkich kursów steroidów. Pacjenci w wieku 65 lat i starsi wymagają szczególnego nadzoru ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca.¹⁶

U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano również przypadki chłonkotoku.¹⁷

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca). TNP może wystąpić zarówno na początku leczenia, jak i po ponad roku terapii.¹⁸

Zalecenia dotyczące monitorowania pacjentów obejmują:

• Badanie pacjentów pod kątem objawów istniejących chorób układu krążenia i chorób płuc przed rozpoczęciem terapii
• Wykonanie badania echokardiograficznego na początku leczenia u pacjentów z objawami choroby serca oraz rozważenie jego wykonania u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc
• Ocenę czynników etiologicznych u pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpi duszność i zmęczenie¹⁹

W przypadku podejrzenia TNP należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi działań niepożądanych niehematologicznych, tj. zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie na czas przeprowadzania oceny. Jeśli nie stwierdzi się innej przyczyny lub nie nastąpi poprawa po modyfikacji leczenia, należy rozważyć rozpoznanie TNP. Diagnostyka powinna być zgodna ze standardami postępowania.²⁰

W przypadku potwierdzenia rozpoznania TNP należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem. Dalszą obserwację prowadzi się zgodnie ze standardami postępowania. U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem po zaprzestaniu terapii obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych.²¹

Wydłużenie odstępu QT

Badania in vitro wykazały, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT). W badaniach klinicznych fazy II u 865 pacjentów z białaczką leczonych dazatynibem średnia zmiana odstępu QTc wynosiła 4-6 ms, a górne granice 95% przedziału ufności dla wszystkich średnich zmian były mniejsze niż 7 ms.<sup data-drug="Dasatinib Stada" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Z badań in vitro wynika, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT). U 865 chorych na białaczkę, leczonych dazatynibem, w badaniach klinicznych II fazy średnia zmiana odcinka QTc w porównaniu z wartościami wyjściowymi, obliczonego zgodnie z wzorem Fridericii (QTcF) wynosiła 4 – 6 ms; górne granice 95% przedziału ufności dla wszystkich średnich zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiły 22

Wydłużenie QTc jako działanie niepożądane zgłoszono u 15 (1%) z 2182 pacjentów z opornością na leczenie lub nietolerancją wcześniejszego leczenia imatynibem. U 21 pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie QTcF > 500 ms. ^{500 ms.”>23}

Szczególną ostrożność należy zachować podczas stosowania dazatynibu u pacjentów, którzy mają wydłużony odstęp QT lub mogą być narażeni na jego wydłużenie, w tym u osób z:

• Hipokalemią lub hipomagnezemią
• Wrodzonym wydłużeniem odstępu QT
• Przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT
• Otrzymujących duże dawki skumulowane antracykliny²⁴

Przed podaniem dazatynibu należy koniecznie uzupełnić niedobory potasu i magnezu.²⁵

Kardiologiczne działania niepożądane

U pacjentów przyjmujących dazatynib obserwowano takie niepożądane działania kardiologiczne jak:

• Zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca
• Wysięk w jamie osierdzia
• Zaburzenia rytmu serca
• Kołatanie serca
• Wydłużenie odstępu QT
• Zawał serca (w tym przypadki zakończone zgonem)²⁶

Kardiologiczne działania niepożądane występowały znacznie częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie. Tacy pacjenci wymagają szczególnego monitorowania pod kątem objawów zaburzeń czynności serca, takich jak ból w klatce piersiowej, duszność i obfite pocenie się.²⁷

W przypadku wystąpienia takich objawów zaleca się przerwanie podawania dazatynibu i rozważenie alternatywnego leczenia. Przed wznowieniem terapii należy wykonać ocenę czynnościową. Dazatynib można ponownie zastosować w następujący sposób:²⁸

• W niezmienionej dawce – w przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (stopnia ≤ 2)
• W zmniejszonej dawce – w przypadku ciężkich działań niepożądanych (stopnia ≥ 3)²⁹

Pacjentów kontynuujących leczenie należy okresowo badać. Należy pamiętać, że pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu krążenia nie byli włączani do badań klinicznych.³⁰

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym dazatynibu, wiązało się z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej. Jeżeli u pacjenta przyjmującego dazatynib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na wystąpienie TMA, należy:³¹

• Przerwać leczenie dazatynibem
• Przeprowadzić dokładną ocenę TMA, włącznie z oznaczeniem aktywności ADAMTS13 (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif) i przeciwciał przeciwko ADAMTS13
• Nie wznawiać leczenia dazatynibem w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13³²

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B może dojść do reaktywacji zapalenia po zastosowaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. W niektórych przypadkach może to prowadzić do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, co może skutkować koniecznością przeszczepienia wątroby lub zgonem pacjenta.³³

Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy:

• Wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV u wszystkich pacjentów
• Skonsultować się z ekspertem w zakresie chorób wątroby oraz leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) oraz u pacjentów, u których dodatni wynik testu w kierunku zakażenia wirusem HBV zostanie stwierdzony w trakcie leczenia³⁴

Nosiciele wirusa HBV wymagający leczenia dazatynibem powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów aktywnego zakażenia wirusem HBV przez cały okres terapii oraz przez kilka miesięcy po jej zakończeniu.³⁵

Wpływ na wzrost kostny i rozwój u dzieci i młodzieży

W badaniach oceniających stosowanie dazatynibu w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ALL Ph+, po maksymalnie 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 1 (0,6%) pacjenta. Był to przypadek osteopenii stopnia 1.³⁶

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Laktoza

Produkt Dasatinib Stada zawiera laktozę jednowodną. Nie należy stosować tego leku u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁷

Sód

Produkt Dasatinib Stada zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza, że uznaje się go za „wolny od sodu”.³⁸