Charakterystyka farmakokinetyczna enoksaparyny sodowej

Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej zostały ocenione głównie poprzez pomiar aktywności anty-Xa w osoczu, a także aktywności anty-IIa. Badania obejmowały zarówno pojedyncze, jak i wielokrotne wstrzyknięcia podskórne w zalecanych dawkach oraz jednokrotne podanie dożylne. Ilościowe oznaczenie aktywności anty-Xa i anty-IIa przeprowadzono przy użyciu zwalidowanej metody amidolitycznej.¹

Wchłanianie i biodostępność

Enoksaparyna sodowa charakteryzuje się wysoką bezwzględną biodostępnością po wstrzyknięciu podskórnym, osiągającą około 100% na podstawie aktywności anty-Xa.² Po podaniu podskórnym maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu jest obserwowana po 3-5 godzinach i osiąga następujące wartości dla poszczególnych dawek:³

Istotne jest, że objętość wstrzykiwanego preparatu oraz stężenie dawki w zakresie 100-200 mg/ml nie wpływają na parametry farmakokinetyczne enoksaparyny u zdrowych ochotników.⁴

Stan stacjonarny i kumulacja

Przy wielokrotnym podawaniu enoksaparyny obserwuje się różne profile farmakokinetyczne w zależności od schematu dawkowania:⁵

• Przy dawkowaniu 4000 j.m. (40 mg) lub 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę – stan stacjonarny osiągany jest w 2. dniu leczenia, z ekspozycją większą o około 15% w porównaniu do pojedynczej dawki.
• Przy dawkowaniu 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę – stan stacjonarny osiągany jest między 3. a 4. dniem, z ekspozycją większą o około 65% niż po podaniu pojedynczej dawki oraz przy średnim maksymalnym i minimalnym stężeniu wynoszącym odpowiednio około 1,2 j.m./ml i 0,52 j.m./ml.⁶

Warto podkreślić, że przy zastosowaniu schematu z jednoczesnym podaniem 3000 j.m. (30 mg) w szybkim wstrzyknięciu dożylnym, a następnie podskórnie w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin, wstępne maksymalne poziomy aktywności anty-Xa osiągają 1,16 j.m./ml, a średnia ekspozycja stanowi 88% poziomu w stanie stacjonarnym, który osiągany jest w drugim dniu leczenia.⁷

Aktywność anty-IIa

Charakterystyczną cechą farmakokinetyki enoksaparyny jest to, że aktywność anty-IIa w osoczu po podaniu podskórnym jest około 10-krotnie mniejsza w porównaniu do aktywności anty-Xa. Maksymalna aktywność anty-IIa pojawia się po około 3-4 godzinach od wstrzyknięcia podskórnego i osiąga wartości:⁸

• 0,13 j.m./ml – przy dawkowaniu 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę
• 0,19 j.m./ml – przy dawkowaniu 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę

Dystrybucja

Objętość dystrybucji dla aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra, co jest wartością zbliżoną do objętości krwi w organizmie.⁹ Ta stosunkowo niewielka objętość dystrybucji wskazuje, że lek pozostaje głównie w przestrzeni naczyniowej.

Metabolizm

Enoksaparyna sodowa podlega głównie przemianom metabolicznym w wątrobie. Proces ten polega na rozpadzie do cząsteczek o mniejszej masie cząsteczkowej, charakteryzujących się znacznie zmniejszoną aktywnością biologiczną. Metabolizm zachodzi przede wszystkim poprzez rozerwanie wiązań dwusiarczkowych (desulfację) i/lub depolimeryzację.¹⁰

Eliminacja

Enoksaparyna sodowa charakteryzuje się niskim klirensem – średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej.¹¹ Proces eliminacji przebiega jednofazowo, a okres półtrwania różni się w zależności od schematu podawania:¹²

• Około 5 godzin – po jednokrotnym podaniu podskórnym
• Około 7 godzin – po wielokrotnym podaniu

W procesie wydalania istotną rolę odgrywają nerki – klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu stanowi około 10% podanej dawki, natomiast całkowite wydalanie nerkowe zarówno aktywnych, jak i nieaktywnych produktów rozpadu wynosi 40% dawki.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że profil farmakokinetyczny enoksaparyny sodowej jest zasadniczo podobny u pacjentów w podeszłym wieku i osób młodszych z prawidłową czynnością nerek. Należy jednak pamiętać, że z wiekiem dochodzi do fizjologicznego upośledzenia funkcji nerek, co może prowadzić do zmniejszonej eliminacji enoksaparyny u osób starszych.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę obserwowano zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa, które korelowało ze stopniem zaawansowania niewydolności wątroby (ocenianej według skali Childa-Pugha). Zjawisko to jest głównie związane ze zmniejszoną syntezą antytrombiny III (ATIII) wtórną do upośledzonej funkcji wątroby, co prowadzi do obniżenia jej poziomu u tych pacjentów.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Istnieje liniowa zależność między klirensem anty-Xa w osoczu a klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁶ Stopień wpływu dysfunkcji nerek na ekspozycję na aktywność anty-Xa różni się w zależności od stopnia upośledzenia funkcji nerek:

• Łagodne i umiarkowane zaburzenia (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) – nieznaczne zwiększenie ekspozycji na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym po wielokrotnym podskórnym podaniu 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę.¹⁷
• Ciężkie zaburzenia (klirens kreatyniny <30 ml/min) – istotne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC) w stanie stacjonarnym, przeciętnie o 65% po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę.¹⁸

Hemodializa

U pacjentów hemodializowanych farmakokinetyka enoksaparyny sodowej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25, 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.) jest zbliżona do parametrów obserwowanych w grupie kontrolnej. Jednak pole powierzchni pod krzywą (AUC) jest dwukrotnie większe niż w grupie kontrolnej, co wskazuje na istotne różnice w dystrybucji i eliminacji leku u tych pacjentów.¹⁹

Masa ciała

Masa ciała pacjenta ma istotny wpływ na farmakokinetykę enoksaparyny sodowej, w szczególności przy stosowaniu dawek nieskorygowanych względem masy ciała. Obserwacje kliniczne wykazały:

• U ochotników z nadwagą (BMI 30-48 kg/m²) po wielokrotnym podskórnym podawaniu 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, średnie wartości AUC dla aktywności anty-Xa w stanie stacjonarnym są nieznacznie zwiększone w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała, przy braku zwiększenia maksymalnego poziomu aktywności anty-Xa w osoczu. Klirens skorygowany na masę ciała jest mniejszy u tych pacjentów.²⁰
• U pacjentów z niską masą ciała po jednokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) nieskorygowanej na masę ciała, obserwowano znaczne zwiększenie ekspozycji na anty-Xa:
  • O 52% u kobiet o masie ciała <45 kg
  • O 27% u mężczyzn o masie ciała <57 kg

  w porównaniu z wartościami u osób o prawidłowej masie ciała.²¹

Interakcje farmakokinetyczne

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych między enoksaparyną sodową a lekami trombolitycznymi przy ich jednoczesnym podawaniu, co jest istotną informacją dla praktyki klinicznej, szczególnie w kontekście leczenia ostrych zespołów wieńcowych.²²

Liniowość dawkowania i zmienność parametrów

Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej wykazują zależność liniową w stosunku do zalecanych dawek terapeutycznych, co oznacza przewidywalność zmian stężenia leku w osoczu przy zwiększaniu lub zmniejszaniu dawki.²³ Dodatkowo, parametry farmakokinetyczne charakteryzują się niewielką zmiennością wewnątrzosobniczą i międzyosobniczą, co przekłada się na stabilność działania leku u różnych pacjentów. Nie obserwuje się również kumulacji leku po wielokrotnym podaniu podskórnym, co jest istotne przy długotrwałej terapii.²⁴